Uso combinado de inibidores de BRAF e MEKé superior ao inibidor de BRAF isolado no tratamento de primeira linha de melanoma avançado?

O inibidor de BRAF, vemurafenibe, quando comparado à quimioterapia apresenta redução relativa no risco de morte de 63% e no risco de progressão de 74%.¹ O trametinibe, um inibidor de MEK, também demonstrou aumento de sobrevida global (SG), (HR=0,54; IC de 95%: 0,32-0,92; p=0,01) quando comparado à quimioterapia.²

Contudo, a mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) desses agentes usados isoladamente é de apenas de 6 a 7 meses com inibidor de BRAF e de apenas 4,8 meses com inibidor de MEK.^{1; 2}

Com o objetivo de avaliar o papel da inibição conjunta de BRAF e MEK, este estudo de fase III, avaliou 495 pacientes com melanoma irressecável, localmente avançado ou metastático, portadores da mutação V600 do BRAF, sem tratamento prévio, foram randomizados para cobimetinibe (inibidor de MEK) e vemurafenibe (grupo combinação) versus vemurafenibe e placebo (grupo controle). O endpoint primário foi a SLP.³

Os resultados encontrados foram:

• SLP foi de 9,9 meses no grupo da combinação versus 6,2 meses no grupo controle (HR=0,51; IC de 95%: 0,39-0,68; p<0,001).
• Resposta parcial ou completa foi alcançada em 68% no grupo do vemurafenibe e cobimetinibe versus 45% no grupo do vemurafenibe e placebo (p<0,001), incluindo taxas de resposta completa de 10% no grupo de combinação e de 4% no grupo de controle.
• Em análise interina aos 9 meses, a SG foi de 81% (IC de 95%: 75-87) no grupo da combinação e 73% (IC de 95%: 65-80) no grupo controle.
• vemurafenibe e cobimetinibe foram associados com maior, mas não significativa, incidência de eventos adversos de grau 3 ou 4, comparado ao grupo controle (65% versus 59%), e não houve diferença significativa na taxa de interrupção das drogas. O número de neoplasias cutâneas secundárias foi menor com a terapia combinada.

Juntamente com os resultados do estudo de 3 comparando dabrafenibe com trametinibe versus dabrafenibe isolado⁴, os resultados deste estudo fornecem evidências claras do benefício do uso combinado da inibição MEK e BRAF em primeira linha no tratamento de melanoma avançado com mutação V600 do BRAF.

Referências:
1. Chapman P.B., Hauschild A., Robert C., et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364:2507; 2011.
2. Flaherty K.T., Robert C., Hersey P., et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 367:107; 2012.
3. Larkin J., Ascierto P.A., Dréno B., et al. Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 2014, Epub ahead of print, Sep 29.
4. Long G.V., Stroyakovskiy D., Gogas H., et al. Combined BRAF and MEK Inhibition versus BRAF Inhibition Alone in Melanoma. N Engl J Med 2014, Epub ahead of print, Sep 29.

Aline da Rocha Lino
Ex-residente Chefe de Oncologia Clínica do Centro Oncológico Antônio Ermírio de Moraes da Beneficência Portuguesa de São Paulo.

Antonio Carlos Buzaid
Chefe Geral do Centro Oncológico Antônio Ermírio de Moraes da Beneficência Portuguesa de São Paulo.