Ceritinibe em câncer de pulmão de células não pequenas com rearranjo – ALK

Aproximadamente 4 a 15 % dos adenocarcinomas de pulmão possuem um rearranjo genômico do gene da quinase do linfoma anaplásico ALK que cria uma fusão de genes de ativação da tirosina quinase ALK. O tratamento de pacientes com câncer de pulmão ALK mutado com o inibidor de ALK e MET, o crizotinibe, induz respostas e confere um benefício em sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG).

O ceritinibe (LDK378) é um novo inibidor de ALK que mostrou maior potência antitumoral que o crizotinibe em estudos pré-clínicos. Em um estudo de fase I, o ceritinibe oral foi administrado em doses de 50 a 750 mg, 1x/dia, a pacientes com tumores avançados que possuíam alterações genéticas no ALK. Em uma fase de expansão do estudo, pacientes receberam a dose máxima tolerada. Pacientes foram avaliados para determinar a segurança, propriedades farmacocinéticas e atividade antitumoral do ceritinibe. Biópsias tumorais foram realizadas antes do tratamento para identificar mutações de resistência no ALK em um grupo de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas que tiveram progressão de doença durante o tratamento com crizotinibe.

Um total de 59 pacientes foi incluído na fase de escalonamento de dose. A dose máxima tolerada de ceritinibe foi de 750 mg, 1x/dia; eventos tóxicos dose-limitantes incluíram diarreia, vômitos, desidratação, elevação dos níveis de aminotransferases e hipofosfatemia. Esta fase foi seguida de uma fase de expansão, na qual 71 novos pacientes foram tratados, num total de 130 pacientes. Entre 114 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas que receberam pelo menos 400 mg de ceritinibe por dia, a taxa de resposta global foi de 58% (IC de 95%: 48-67). Entre 80 pacientes que receberam crizotinibe previamente, a taxa de resposta foi de 56% (IC de 95%: 45-67). Respostas foram observadas em pacientes com várias mutações de resistência no ALK e em pacientes sem mutações detectáveis. Entre pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas que receberam pelo menos 400 mg de ceritinibe por dia, a SLP mediana foi de 7 meses (IC de 95%: 5,6-9,5).

Uma das principais vantagens desse estudo de fase I encontra-se na sua grande dimensão. Com 114 pacientes que receberam pelo menos 400 mg de ceritinibe, este estudo é a primeira validação da ideia do direcionamento bem sucedido do ALK, além do estabelecimento de segurança e de uma dose máxima tolerada. Assim, as taxas de resposta e tempo de SLP já são mais do que uma visão inicial sobre a eficácia da ceritinibe.

Como as taxas de resposta foram quase idênticas nos grupos de pacientes que receberam crizotinibe anteriormente aos que não tinham, essa droga é outro exemplo do debate em curso sobre o contexto em que os inibidores de segunda geração devem ser aplicados. O cenário mais intuitivo pode ser tratamento de segunda linha após recidiva após o tratamento crizotinibe. É plausível que a SLP destas duas linhas de terapia possam simplesmente ser adicionadas para finalmente conferir um prolongamento da SG.

Nesse estudo de fase I, Shaw e seus colaboradores demonstraram que o ceritinibe, induziu remissões em quase 60% dos pacientes com câncer de pulmão ALK mutados. O mais surpreendente, no entanto, é o fato de as respostas serem independentes de os pacientes terem sido tratados previamente com crizotinibe. Assim, os pacientes parecem ter uma segunda chance de resposta após a recaída durante o tratamento com crizotinibe.

Referências:

1. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et. al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014;370:1189-97.
2. Thomas RK. M.D. Overcoming drug resistance in ALK-rearranged lung cancer. N Engl J Med 2014;370:1250-1.

Antônio Carlos Buzaid
Chefe Geral do Centro Oncológico Antônio Ermírio de Moraes da Beneficência Portuguesa de São Paulo.

Marcus Paulo Amarante
Médico Residente de Oncologia Clínica do Centro Oncológico Antônio Ermírio de Moraes da Beneficência Portuguesa de São Paulo.