Anticorpo monoclonal anti-interleucina-6 (IL-6) é aprovado pelo FDA para a doença de Castleman

A doença de Castleman multicêntrica é uma doença linfoproliferativa rara e caracterizada por adenomegalias, hepato-esplenomegalia, febre, astenia, sudorese noturna, perda de peso, perda de apetite, náusea, vômito e neuropatia sensorial periférica. Muitos dos sintomas são ocorrem devido à produção desregulada da IL-6.  Na forma unicêntrica, a doença de Castleman apresenta adenomegalia localizada sem sintomas constitucionais ou organomegalia, sendo o tratamento cirúrgico seguido ou não de radioterapia. Na forma multicêntrica não há uma terapia padrão, sendo geralmente empregado rituximabe associado ou não a quimioterapia e/ou agentes antivirais.

Um estudo randomizou 79 pacientes com doença de Castleman HIV e HHV-8 negativos, entre 2010 e 2013, com razão 2:1 para siltuximabe + terapia de suporte (n=53) ou terapia de suporte + placebo (n=26)¹. O siltuximabe foi administrado a cada 3 semanas na dose de 11 mg/kg. O crossover do grupo placebo para o grupo do siltuximabe foi permitido após a progressão. O desfecho primário foi a resposta tumoral (definida como parcial ou completa) e clínica por um período de  ≥ 18 meses.

Um maior índice de resposta tumoral e clínica foi observado no grupo do siltuximabe (34%; 1RC e 17 RP) versus 0% no grupo placebo (p=0,0012), a resposta durou uma mediana de 340 dias no grupo do siltuximabe. O tempo mediano para falha de tratamento não foi alcançado no grupo do siltuximabe e foi de 134 dias no grupo placebo (p=0,0084) e o tempo mediano para o próximo tratamento não foi alcançado e de 280 dias, respectivamente (p=0,0013). Resposta sintomatológica foi de 57% no grupo do siltuximabe versus 0% no grupo placebo (p=0,0002). Os índices de provas inflamatórias como VHS e proteína C reativa diminuíram no grupo do siltuximabe. De modo geral o siltuximabe foi bem tolerado, sendo os efeitos adversos mais comuns fadiga, rash (28%), prurido (28%), infecção de vias aéreas superiores (26%), ganho de peso (19%) e hiperuricemia (11%). Dentre os eventos de grau maior ou igua a 3, foram observados hipercalcemia, hiperidrose, neutropenia, trombocitopenia, hipertensão e ganho de peso. Em um estudo de extensão o uso prolongado do siltuximabe foi bem tolerado com respostas em alguns casos que perduram por anos².

Esse é o primeiro estudo randomizado realizado na doença de Castleman e o siltuximabe a primeira droga aprovada para essa doença. A associação com o HIV e HHV-8 é comum, porém, na presença desses vírus, o siltuximabe não apresentou similar atividade contra o IL-6 em estudos pré-clínicos, por isso esse agente recebe aprovação somente nos casos de doença de Castleman multicentro, quando não associado ao HIV e HHV-8. A IL-6 contribui para a patogenia de outras doenças como artrite reumatoide e doença de Still. Cada vez mais as doenças deixam de ser classificadas com base em acometimento anatômico (articulações, pulmão, coração, fígado, etc.) e passam a ser abordadas com base em perfil fisiopatogênico, ou seja, a desregulação proteica e/ou celular que leva a doença.