VOLUME 14 ● NÚMERO 02

NOVAS EVIDÊNCIAS EM TUMORES SÓLIDOS COM MSI-H/dMMR

A utilização de biomarcadores para seleção terapêutica é parte fundamental do manejo de diferentes tumores há algum tempo, porém, dados mais recentes apontam que alguns biomarcadores podem atuar como preditores de benefício ao uso de imunoterapia, independentemente do sítio primário no qual o tumor se originou, sendo este o caso da instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou deficiência do mismatch repair.¹

Trata-se de um sistema de reparo de danos ao DNA que atua identificando e reparando a ligação inadequada de nucleotídeos através de enzimas de reparo, prevenindo, assim, o surgimento de inserções e deleções anormais de DNA nas regiões de microssatélite. Essas enzimas são dependentes de quatro genes principais: MLH1, PMS2, MSH2 e MSH6, podendo ser avaliadas pelo estudo imuno-histoquímico (IHQ), reação por cadeia de polimerase (PCR) ou sequenciamento de próxima geração (NGS).²

Do ponto de vista prático, o uso de pembrolizumabe já possuía aprovação regulatória para o tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático com MSI-H, tendo recebido recentemente aprovação também para o tratamento de tumores colorretais, gástricos, do intestino delgado ou biliar, com progressão durante ou após pelo menos uma terapia prévia.

No cenário da primeira linha em tumores colorretais, a recomendação de tratamento é baseada no estudo de fase III KEYNOTE-177, que demonstrou maior taxa de resposta (45,1% versus 33,1%) e resposta completa (13,1% versus 3,9%), além de benefício em sobrevida livre de progressão (HR=0,59; IC de 95%: 0,45-0,79) em favor de pembrolizumabe quando comparado a quimioterapia. A sobrevida global mediana não foi alcançada no braço pembrolizumabe e 36,7 meses no braço controle (HR=0,74; IC de 95%: 0,53-1,03; p=0,0359) tendo ocorrido um alto número de cross-over durante o estudo.³

Quando falamos de linhas subsequentes, o tratamento com pembrolizumabe em pacientes com câncer colorretal foi avaliado no estudo de fase II KEYNOTE-164, demonstrando taxa de resposta a pembrolizumabe de 34%, com 10% de respostas completas e duração de resposta ≥ 36 meses em 92% dos pacientes que apresentaram o benefício. Já aqueles com tumores não-colorretais foram avaliados no estudo KEYNOTE-158. No tratamento do câncer de endométrio, a taxa de resposta foi de 51%, com duração de resposta ≥ 36 meses em 60% das pacientes; no câncer gástrico, a taxa de resposta foi de 37%, com duração ≥ 36 meses em 81% deles; nos tumores de delgado, a taxa de resposta foi de 56%, com duração de resposta ≥ 36 meses em 73% deles; e nos tumores do trato biliar, a taxa de resposta foi de 41%, com duração ≥ 36 meses em 42% dos pacientes.^4,5

Neste Vídeo-MOC, o Dr. Fabio Kater, oncologista da BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo, revisa todos os dados desde a solicitação do exame até os resultados dos estudos avaliando o uso de pembrolizumabe no tratamento de tumores com MSI-H. Na sequência,  debate com o Dr. Antonio C. Buzaid, editor do MOC, sobre como incorporar esta estratégia na nossa prática clínica.

Apoio:

Referências:

1. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-2520. doi:10.1056/NEJMOA1500596
2. Dedeurwaerdere F, Claes KB, van Dorpe J, et al. Comparison of microsatellite instability detection by immunohistochemistry and molecular techniques in colorectal and endometrial cancer. Sci Rep. 2021;11(1). doi:10.1038/S41598-021-91974-X
3. Diaz LA, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022;23(5):659-670. doi:10.1016/S1470-2045(22)00197-8
4. Le DT, Kim TW, van Cutsem E, et al. Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164. J Clin Oncol. 2020;38(1):11-19. doi:10.1200/JCO.19.02107
5. Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020;38(1):1-10. doi:10.1200/JCO.19.02105