Editores da série MOC: Antonio Carlos Buzaid - Fernando Cotait Maluf - William Nassib William Jr. - Carlos H. Barrios

Editor-convidado: Caio Max S. Rocha Lima

Vídeo-MOC

VOLUME 11 ● NÚMERO 05

IMPORTÂNCIA DO TRATAMENTO PRECOCE COM AGENTES ÓSSEOS EM PACIENTES COM NEOPLASIA AVANÇADA E LESÕES ÓSSEAS.

Metástases ósseas são muito comuns em diversas neoplasias sólidas e têm um impacto bastante adverso na qualidade de vida do paciente, podendo levar a eventos relacionados ao esqueleto (do inglês SRE – skeletal related events) e provocar dor, fraturas patológicas, compressão medular, hipercalcemia e necessidade de realização de radioterapia e procedimentos cirúrgicos locais.

Encará-las com seriedade e fazer uso de agentes ósseos é (sem dúvida!) importante e necessário.  O tratamento com agentes ósseos deve ser realizado de forma precoce, desde o diagnóstico de doença óssea secundária, mesmo que não haja presença de sintomas, conforme recomenda Guideline recente da ASCO, uma vez que os benefícios do tratamento podem impactar diretamente na qualidade de vida do paciente.

Para falar sobre o tratamento de metástases ósseas e colocar em perspectiva os dados de estudos que analisaram a eficácia e perfil de toxicidade dos agentes modificadores do osso (do inglês BMA – bone modifying agents) com foco em pacientes com neoplasia de mama e próstata, tumores que possuem frequência alta de acometimento ósseo secundário, preparamos este Vídeo-MOC, com a apresentação da Dra. Debora Gagliato, oncologista da BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo, moderação do Dr. Antonio C. Buzaid e discussão do Dr. Fenando Cotait Maluf, editores do MOC.

A apresentação é iniciada com dados sobre a incidência de metástases ósseas em 10 anos nos pacientes com câncer em estágio avançado. Dra. Debora discorre sobre as neoplasias sólidas mais acometidas (próstata e mama, com 68-73% e 60-63% respectivamente) e fala sobre os impactos dos eventos adversos relacionados ao esqueleto (SRE), que ocorrem precocemente na doença metastática, podendo apresentarem-se mais de uma vez durante a evolução da doença (podendo chegar em até 3,7 eventos no período de um ano) e implicar diretamente em detrimento de sobrevida global. Posteriormente, a aula traz uma revisão sobre as classes de medicações utilizadas no tratamento de metástases ósseas (bisfosfonados e inibidores RANK-L) e sobre a fisiopatologia da doença.

Após a introdução, Dra. Debora foca nos aspectos relacionados ao tratamento, colocando perspectiva dados de um importante estudo publicado no Journal of Oncology, que avaliou o padrão de tratamento de metástases ósseas com bisfofonado (ácido zoledrônico) versus inibidor RANK-L (denosumabe) em pacientes com câncer de mama avançado. Os resultados da análise demonstraram claramente menor proporção de eventos relacionados ao osso no grupo que recebeu denosumabe, sendo uma redução de quase 20% no risco de eventos ósseos em comparação ao tratamento padrão com ácido zoledrônico. No tocante à toxicidade, denosumabe apresentou perfil de segurança mais favorável, com menor incidência de eventos adversos agudos, os quais ocorrem em geral nos primeiros 3 dias, como, febre, dores ósseas, artralgia e mal estar (10% versus 27%), além de maior segurança renal. Outro evento de interesse observado foi a osteonecrose de mandíbula relacionada à medicação (ONMRM), que não apresentou diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos. A respeito desse evento, Dra. Debora tece comentários importantes sobre diretrizes fundamentais para prática clínica de acordo com guideline recente da ASCO, as quais já são enfatizadas no MOC. Em relação à sobrevida global e sobrevida livre de progressão, não houve diferença estatisticamente significativa entre as medicações.

A aula coloca em pauta ainda dados de um trabalho que avaliou a necessidade de uso de opioides em altas doses no manejo de metástases ósseas, demonstrando que os pacientes expostos ao tratamento com denosumabe apresentaram menor necessidade do uso de opioides em relação aos pacientes em tratamento com ácido zoledrônico. A diferença foi estatisticamente significativa, sugerindo que o anticorpo monoclonal oferece melhor parâmetro analgésico para o paciente com metástase óssea.

Outro aspecto importante do tratamento abordado no vídeo é a periodicidade de uso dos agentes ósseos, tópico abordado na ASCO 2019, em estudo fase II que randomizou pacientes com câncer de mama ou próstata com metástases ósseas (N 263) para receber denosumabe ou ácido zoledrônico a cada 4 semanas ou a cada 12 semanas. A análise demonstrou que o uso de ambas as medicações a cada 12 semanas foi associado a maior número de eventos ósseos, no entanto, a diferença não foi estatisticamente significativa. É preciso aguardar os dados de estudo fase III – já em andamento – que vai responder se denosumabe também pode ser administrado a cada 12 semanas.

“De forma clara o anticorpo monoclonal denosumabe é superior ao bisfosfonado em termos de incidência de eventos ósseos e também em outros aspectos importantes, como, reações de fase aguda, toxicidade renal mesmo em pacientes com insuficiência renal avançada, melhores scores de qualidade de vida, melhor controle da dor e menor necessidade de uso de opioides em doses altas. Todos esses aspectos são muito importantes na prática clínica de um paciente com doença avançada, que com os tratamentos sistêmicos disponíveis, possuem crescente melhora em sobrevida global”, conclui Dra. Debora.

No cenário de próstata, Dr. Fernando Maluf destaca que o uso de denosumabe já está estabelecido como tratamento padrão na doença metastática resistente a castração e comenta os resultados do estudo de Fizazi e colaboradores, publicado no Lancet em 2011,  que mostrou superioridade de denosumabe em relação ao ácido zoledrônico, tanto em eventos ósseos relacionados ao esqueleto quanto em eventos ósseos sintomáticos. A atualização deste trabalho, publicada em 2015, mostrou também que o uso de denosumabe está associado à redução do risco de eventos sintomáticos (da ordem de 22%), sugerindo que a medicação seja mantida mesmo em pacientes que progridam ou que tenham complicações ósseas. Observou-se também que o benefício independe do subgrupo, evidenciando que denosumabe é superior ao ácido zoledrônico em termos de eficácia, com perfil de toxicidade mais favorável. Dr Fernando Maluf ratifica que o estudo que avalia o uso de denosumabe a cada 3 meses ainda não é evidência definitiva para que seja recomendada essa posologia, e cita o estudo de Fase III REDUSE, o qual deve estabelecer se denosumabe a cada 3 meses pode substituir a posologia a cada 4 semanas aprovada atualmente. “Por enquanto, a recomendação em próstata é a cada 30 dias”, afirma Dr. Maluf.

Em relação à doença metastática sensível a castração, Dr. Maluf tece comentários sobre trabalhos que avaliaram o uso de ácido zoledrônico, dentre eles o estudo STAMPED, os quais não demonstraram benefícios em sobrevida livre de falha, sobrevida global ou redução de complicações ósseas. Nesse contexto, baseado na literatura de ácido zoledrônico e na ausência de literatura de denosumabe, o uso de ambas as medicações ainda não é recomendado na doença castração sensível.

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