Entrectinibe aprovado nos Estados Unidos em dois diferentes cenários de tratamento

A medicina de precisão, pautada no emprego de tratamentos que buscam inativar e/ou bloquear alvos específicos responsáveis pela manutenção ou proliferação das células neoplásicas ganha cada vez mais espaço no cenário atual. Além das altas taxas de resposta comumente associadas a tais terapias, a possibilidade de por vezes reduzir os efeitos adversos quando comparados a tratamentos quimioterápicos, bem como a facilidade na administração dessas terapias que grande parte das vezes são disponíveis em formulações para administração oral são os grandes fatores que reforçam o benefício proporcionado pelo desenvolvimento dessa nova estratégia. Corroborando a constante evolução com tais terapias, o FDA (Food and Drug Administration) aprovou em 15 de agosto de 2019 o inibidor de tirosina quinase entrectinibe para duas diferentes indicações de tratamento de doenças avançadas: pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas ROS1 positivo e tumores avançados, independente do sítio primário, apresentando fusão do gene NTRK. Essa última representa a terceira aprovação pela agência norte-americana de terapias tumor-agnóstica, juntamente com pembrolizumabe para tumores MSI-H/dMMR e larotrectinibe também aprovado para tumores com fusão de NTRK.

O uso de entrectinibe em pacientes com fusão de NTRK é baseado em resultados de eficácia combinados de quatro estudos clínicos (ALKA-372-001, RXDX-101-01, RXDX-101-02, RXDX-101-03) que avaliaram o tratamento de 54 pacientes com tumores de diferentes sítios primários, sendo pulmão, glândula salivar, mama, tireóide e colorretal os mais comuns. O uso de entrectinibe foi associado a uma taxa de resposta de 57%, com 7,4% de respostas completas. Dentre os pacientes que apresentaram o benefício, 61% deles obtiveram duração ≥ 9 meses na presente análise.

No caso dos pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas apresentando fusão de ROS1, o tratamento foi avaliado em 53 pacientes incluídos em três estudos clínicos (ALKA-372-001, RXDX-101-01, RXDX-101-02) e demonstrou uma taxa de resposta de 55%, com repostas completas em 10% dos pacientes. Neste cenário, destaca-se a resposta apresentada em lesões metastáticas no sistema nervoso central de 73,9%. A duração mediana de resposta nos pacientes com câncer de pulmão foi 12,9 meses.

Dentre as análises de segurança conduzidas nos estudos, os principais efeitos adversos associados ao uso de entrectinibe foram fadiga, constipação, disgeusia (alteração no paladar), edema, vertigem, ganho de peso, tosse, alterações cognitivas (confusão, alterações de memória ou atenção, dificuldade de fala ou alucinações) e alterações visuais.

É importante ressaltar que a aprovação de entrectinibe difere daquela conferida ao larotrectinibe na medida em que não inclui o tratamento de pacientes pediátricos (idade < 12 anos), entretanto a agência norte-americana reforça que novas avaliações serão realizadas nessa população após a aquisição de maiores dados nos estudos clínicos em andamento.

“A aprovação do segundo agente ativo contra fusões do NTRK demonstra a importância do bloqueio dessa via e reforça a necessidade do teste sistemático de diferentes tumores estudos refratários ao tratamento padrão. Hoje já se sabe que a maior parte das resistências aos inibidores de TRK larotrectinibe e entrectinibe ocorrem por uma mutação secundária que impede a ligação efetiva do medicamento. Uma segunda molécula já está em fase de desenvolvimento e apresenta ótimos resultados em pacientes com resistência adquirida”, ressalta o Dr. Gustavo Schvartsman, oncologista do Hospital Israelita Albert Einstein.

Por Dr. Daniel Vargas P. de Almeida