Bula americana de fluorouracil recebe atualização para maior segurança do tratamento

Em 21 de março, a agência reguladora Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos aprovou alterações nas informações de segurança em bula para os produtos injetáveis contendo fluorouracil (5-FU) através de um trabalho conjunto entre o escritório de medicamentos genéricos do FDA e o centro de excelência em oncologia. O medicamento, inicialmente aprovado em 1962, teve revisões em diferentes sessões da sua bula (“Destaques das Informações de Prescrição”, “Advertências e Precauções” e “Informações de Aconselhamento ao Paciente”) para a inclusão de informações sobre o risco de eventos adversos graves relacionadas ao uso de fluorouracil em pacientes com deficiência da enzima diidropirimidina desidrogenase (DPD). Estas alterações foram alinhadas com as modificações de bula ocorridas anteriormente para outro medicamento a base de fluoropirimidina, os comprimidos de capecitabina, em 14 de dezembro de 2022.

Uma nova seção de “Farmacogenômica” também foi incluída, contendo o texto a seguir:

“O gene DPYD codifica a enzima DPD, responsável pelo catabolismo de mais de 80% do fluoruracil. Aproximadamente 3-5% da população caucasiana apresenta deficiência parcial de DPD e 0,2% da população caucasiana apresenta deficiência completa de DPD, o que pode ser devido a certas variantes genéticas sem função ou com função diminuída no DPYD, resultando em ausência parcial a completa ou quase completa da atividade enzimática. Estima-se que a deficiência de DPD seja mais prevalente em populações negras ou afro-americanas em comparação com a população caucasiana. Informações sobre a estimativa da prevalência da deficiência de DPD em outras populações são insuficientes.

Pacientes que são homozigotos ou heterozigotos compostos para variantes do DPYD sem função (ou seja, carregam duas variantes do DPYD sem função) ou são heterozigotos compostos para uma variante do DPYD sem função mais uma variante do DPYD com função diminuída apresentam deficiência completa de DPD e estão em maior risco para o início agudo de toxicidade e reações adversas graves, ameaçadoras à vida ou fatais devido ao aumento da exposição sistêmica ao fluoruracil. A deficiência parcial de DPD pode resultar da presença de duas variantes do DPYD com função diminuída ou de uma com função normal mais uma variante do DPYD com função diminuída ou sem função. Pacientes com deficiência parcial de DPD também podem estar em maior risco para toxicidade decorrente do fluoruracil.

Quatro variantes do DPYD foram associadas à atividade prejudicada da DPD em populações caucasianas, especialmente quando presentes como variantes homozigotas ou heterozigotas compostas: c.1905+1G>A (DPYD *2A), c.1679T>G (DPYD *13), c.2846A>T e c.1129-5923C>G (Haplótipo B3). DPYD*2A e DPYD*13 são variantes sem função, e c.2846A>T e c.1129-5923C>G são variantes com função diminuída. A variante do DPYD com função diminuída c.557A>G é observada em indivíduos de ascendência africana. Esta não é uma listagem completa de todas as variantes do DPYD que podem resultar em deficiência de DPD.”

Essa iniciativa do FDA destaca a importância da farmacogenômica na personalização do tratamento do câncer, apontando a necessidade de identificar pacientes em risco de desenvolver toxicidades graves antes do início do tratamento com fluorouracil, ajudando a evitar potencias eventos adversos fatais. A modificação realizada pela agência norte-americana está alinhada com as recomendações do MOC Brasil, que indica aos leitores a avaliação da DPD antes do início do tratamento com 5-FU ou capecitabina e modificação de dose na presença de alguma deficiência.

Por Dr. Daniel Vargas P. de Almeida