Aprovado CAR-T para o tratamento de segunda linha do linfoma de grandes células B nos EUA

O FDA (Food and Drug Administration) aprovou em 24 de junho de 2022 a terapia celular envolvendo células T com receptor de antígeno quimérico (CAR-T) anti-CD19 lisocabtagene maraleucel para o tratamento de pacientes com linfoma de grandes células B refratário ou com recidiva dentro de 12 meses do tratamento com quimioimunoterapia, bem como em pacientes previamente tratados com quimioimunoterapia e não candidatos a transplante de células tronco em decorrência de comorbidades ou idade.

A aprovação também ocorre para os casos recaídos ou refratários desses linfomas que venham de transformação de um linfoma indolente, para os linfomas B de alto grau, primários de mediastino e foliculares 3B.  A aprovação foi baseada nos resultados de dois diferentes estudos clínicos: o estudo TRANSCEND e o estudo PILOT.

No estudo TRANSCEND, 184 pacientes foram randomizados a uma razão 1:1 para receber uma infusão única de lisocabtagene maraleucel seguida de quimioterapia linfodepletora com fludarabina e ciclofosfamida ou tratamento padrão de segunda linha com três ciclos de quimioimunoterapia seguida de quimioterapia em altas doses em e transplante de medula em caso de resposta completa ou parcial. A sobrevida livre de eventos, desfecho primário do estudo, favoreceu o tratamento envolvendo o CAR-T, com medianas de 10,1 versus 2,3 meses (HR=0,34; IC de 95%: 0,22-0,52; p<0,0001). A sobrevida livre de progressão avaliada pelo comitê revisor independente também favoreceu o braço que recebeu lisocabtagene maraleucel (HR=0,41; IC de 95%: 0,25-0,66; p = 0,0001).

Já o estudo PILOT avaliou o CAR-T em pacientes não candidatos a transplante de medula. A eficácia foi mensurada pela taxa de resposta completa e duração de resposta avaliadas pelo comitê revisor independente. Dentre os 74 pacientes submetidos a leucoaférese, 61 (82%) receberam o CAR-T, sendo que 54% deles apresentaram respostas completas. A duração mediana de resposta não foi alcançada nos pacientes com resposta completa, enquanto foi de 2,1 meses naqueles com respostas parciais.

Na avaliação de segurança, merece destaque o risco de síndrome de liberação de citocinas e as toxicidades neurológicas. Nos estudos avaliando lisocabtagene maraleucel em segunda linha para o linfoma de grandes células B, a síndrome de liberação de citocinas ocorreu em 45% dos pacientes (graus ≥ 3 em 1,3%) e as toxicidades neurológicas ocorreram em 27% dos casos (graus ≥ 3 em 7%). Reações adversas graves ocorreram em 33% a 38% dos pacientes.

“Os pacientes com linfomas B agressivos com recaídas precoces ou refratários constituem uma grande necessidade médica não atendida, uma vez que após um tratamento de segunda linha menos de 20-25% serão efetivamente curados. Tendo em vista este cenário, no ASH de 2021, três importantes estudos de fase III que compararam, em segunda linha, terapia com células CAR-T versus resgate com quimioterapia em altas doses e transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas foram apresentados. Com desenhos diferentes que impedem sua comparação direta, houve benefício para CAR-T nos estudos ZUMA-7 e TRANSCEND, que avaliaram axicabtagene ciloleucel e lisocabtagene maraleucel, respectivamente, enquanto o estudo BELINDA, que avaliou o tisagenlecleucel, não demonstrou benefício. Contudo, havia diferenças nos desenhos destes estudos que podem explicar os resultados distintos. De maneira interessante, o axicabtagene ciloleucel foi incorporado como categoria I no guideline do NCCN (National Cancer Comprehensive Network) em segunda linha quase um mês antes de sua aprovação pelo FDA, em abril de 2022. Mais de dois meses depois, houve recentemente a aprovação do lisocabtagene maraleucel, que deverá ser em breve incorporado ao NCCN. Estas terapias ainda não estão aprovadas no Brasil com esta indicação, mas considerando que não temos opções como polatuzumabe vedotina com brendamustina e rituximabe ou tafasitamabe com lenalidomida em segunda linha, ou loncastuximabe tesirina e selinexor em linhas mais tardias, a aprovação das terapias com células CAR-T será ansiosamente aguardada em nosso país”, destaca a Dra. Danielle Leão, hematologista da BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo e pesquisadora clínica.

“O estudo TRANSCEND focou nos pacientes de mais alto risco e o PILOT, naqueles não elegíveis a terapias de maior intensidade. Ambos os estudos, quando comparados às terapias-padrão, demonstraram superioridade da estratégia com o CAR-T. O ZUMA-7 há havia trazido o CAR-T para linhas mais precoces de tratamento, e o TRANSCEND consolida essa tendência. Nestes pacientes de maior risco, o transplante autólogo tem uma eficácia reduzida, contudo é menos oneroso financeiramente que o CAR-T. Com isso, a introdução mais precoce do CAR-T terá que ser discutida com relação as possibilidades de acesso e custos. Mas, com a superioridade do CAR-T agora reproduzida em dois estudos em pacientes com linfoma difuso de grandes células B de alto risco, ficará difícil a sua não incorporação para essa população de pacientes”, complementa o Dr. Phillip Scheinberg, chefe da divisão de Hematologia Clínica da BP- A Beneficência Portuguesa de São Paulo.

Por Dr. Daniel Vargas P. de Almeida