Regime combinado de ibrutinibe e venetoclax é aprovado para o tratamento da leucemia linfocítica crônica no Brasil

A ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) aprovou a combinação de ibrutinibe e venetoclax como terapia combinada de duração fixa para o tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) ou linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC) sem tratamento prévio, baseada na avaliação da combinação em dois diferentes estudos clínicos.

No estudo de fase II PCYC-1142-CA, foram incluídos 159 pacientes que receberam 3 ciclos de ibrutinibe monoterapia, seguidos por 12 ciclos da combinação de ibrutinibe e venetoclax (incluindo o escalonamento de dose por 5 semanas). A idade mediana da população estudada foi 60 anos, 67% eram do sexo masculino, 146 pacientes possuíam diagnóstico de LLC e 13 pacientes tinham LLPC. Dentre a população, foram incluídos pacientes apresentando mutações del 17p (13%), del 11q (18%), del 17p/TP53 (17%), IGHV não mutado (56%) e cariótipo complexo (19%). Os motivos mais frequentes para início do tratamento foram: linfadenopatia (65%), linfocitose progressiva (51%), esplenomegalia (30%), fadiga (24%), falência progressiva de medula óssea demonstrada por anemia e/ou trombocitopenia (23%) e sudorese noturna (21%).

Após um seguimento médio de 28 meses, a taxa de resposta global foi de 96,2%, com 59,7% de respostas completas. A taxa de doença residual mínima negativa foi de 59,7% na medula óssea e 76,7% no sangue periférico. Nenhum caso de síndrome de lise tumoral foi reportado.

Dentre os pacientes com del 17p/TP53 incluídos neste estudo (N=27), a taxa de resposta foi de 96,3%, com 55,6% de respostas completas e duração mediana de resposta não alcançada. Após 3 meses da conclusão do tratamento, a taxa de doença residual mínima negativa foi de 40,7% na medula óssea e 59,3% no sangue periférico nesta população.

A mesma combinação foi também avaliada no estudo randomizado de Fase III CLL3011, que comparou ibrutinibe em combinação com venetoclax versus clorambucil em combinação com obinutuzumabe em pacientes com LLC ou LLPC sem tratamento prévio com ≥ 65 anos e pacientes com < 65 anos de idade apresentando uma pontuação CIRS (Cumulative Illness Ratiing Scale) > 6 ou clearance de creatinina entre 30 a 70 mL /min. Os pacientes com del17p ou mutação TP53 conhecidas foram excluídos. O regime de ibrutinibe combinado a venetoclax consistia em três ciclos de ibrutinibe monoterapia, seguidos pela combinação de ibrutinibe e venetoclax por doze ciclos (incluindo o escalonamento de dose por cinco semanas), sendo cada ciclo com duração de 28 dias. Os pacientes randomizados para o braço clorambucil e obinutuzumabe receberam tratamento por 6 ciclos. A idade mediana da população foi 71 anos, 58% eram do sexo masculino e 96% caucasianos. Foram incluídos 197 pacientes com LLC e 14 pacientes com LLPC. No início do estudo, 18% dos pacientes apresentavam LLC / LLPC com del 11q e 52% com IGHV não mutado. As razões mais comuns para o início da terapia para LLC incluíram: sintomas constitucionais (59%), insuficiência medular progressiva (48%), linfadenopatia (36%), esplenomegalia (28%) e linfocitose progressiva (19%). Na avaliação inicial para risco de síndrome de lise tumoral, 25% dos pacientes apresentaram alta carga tumoral (definida como qualquer linfonodo ≥ 10 cm ou qualquer linfonodo ≥ 5 cm associado a contagem absoluta de linfócitos ≥ 25 x 10⁹/L).

Após um seguimento mediando de 28 meses, o tratamento combinado de ibrutinibe demonstrou benefício em sobrevida livre de progressão (HR=0,22; IC de 95%: 0,13-0,36; p < 0,0001), com taxa de resposta de 86,8% e 38,7% de respostas completas. A eficácia do regime contendo ibrutinibe foi consistente na população com LLC/LLPC de alto risco (mutação TP53, del 11q ou IGHV não mutado), com redução de 77% no risco de progressão de doença ou morte (HR=0,23; IC de 95%: 0,13-0,41). A avaliação de doença residual mínima negativa também favoreceu a combinação de ibrutinibe e venetoclax, tanto nas avaliações de medula óssea quanto de sangue periférico.

Nas avaliações de segurança conduzidas em diferentes estudos, as reações adversas mais comumente apresentadas (≥ 20%) foram: diarreia, neutropenia, dor musculoesquelética, hemorragia, rash cutâneo, náuseas, trombocitopenia, artralgia e infecção no trato respiratório superior. As reações adversas de graus 3 e 4 mais comuns apresentadas (≥ 5%) foram: neutropenia, linfocitose, trombocitopenia, hipertensão e pneumonia. Fadiga e dor abdominal também foram reportadas durante os estudos clínicos.

Por Dr. Daniel Vargas P. de Almeida