Idelalisibe, um inibidor seletivo do PI3K, demonstra atividade significativa nas doenças linfoproliferativas

A isoforma delta da fosfatidilinositol-3 quinase (PI3K delta) é membro de uma família de enzimas que participa ativamente na via de sinalização do receptor do linfócito B (BCR). O PI3K delta é um mediador do sinal do BCR, além de prover sinalizações para suporte do microambiente celular promovendo crescimento e sobrevivência do linfócito B tumoral¹. O idelalisibe é um inibidor de PI3K delta que tem demonstrado atividade em doenças linfoproliferativas de células B. Em estudo de fase I o idelalisibe mostrou-se bem tolerado com impressiva resposta como agente único em uma população com leucemia linfocítica crônica recidivada/refrataria².

Recentemente, foram publicados dois estudos no New England Journal of Medicine que utilizaram o idelalisibe em pacientes recidivados com LLC e linfoma indolente. O estudo da LLC foi um fase III, randomizado, multicêntrico, duplo cego, envolvendo 220 pacientes com LLC progressiva em menos de 2 após a terapia mais recente que não eram elegíveis para terapia citotóxica devido a citopenias ou comorbidades³.

Os pacientes foram randomizados a rituximabe, 375 mg/m&sup2; na semana 1 seguido de 500 mg/m&sup2; a cada 2 semanas (4 doses) e depois a cada 4 semanas (por 3 doses) associado a idelalisibe por via oral (150 mg, 2x/dia) ou placebo. A sobrevida livre de progressão foi de 5,5 meses no grupo placebo, não atingido no grupo do idelalisibe (HR=0,15; p<0,001). A taxa de resposta global foi de 81 e 13% no grupo do idelalisibe e placebo (odds ratio de 29,92; p<0,001), respectivamente, e sobrevida geral em 1 ano de 92 (idelalisibe) e 80% (placebo; p=0,02). Os pacientes com risco maior com base na mutação da cadeia pesada de imunoglobulina (IgVH), deleção do 17p ou mutação no TP53 mostraram beneficio na adição do idelalisibe.

O segundo estudo de fase II incluiu 125 pacientes com linfoma não Hodgkin de baixo grau refratário ao rituximabe e a quimioterapia baseada em agentes alquilantes4. Os pacientes elegíveis receberam idelalisibe (150 mg, por via oral, 2x/dia) até a progressão de doença ou toxicidade inaceitável. Entre os 122 pacientes avaliados, 110 (90%) apresentaram diminuição no tamanho dos linfonodos, 63 (50%) alcançaram remissão parcial e 7 (6%) alcançaram remissão completa. O tempo médio para resposta foi de 1,9 meses e a duração da resposta foi de 12,5 meses. Os principias efeitos adversos grau > 3 foram diarreia, colite, pneumonia, neutropenia e aumento das transaminases hepáticas. O tratamento foi interrompido em 25 pacientes e 42 pacientes tiveram uma redução de dose devido à toxicidade.

Esses dois estudos mostram que o idelalisibe apresenta significativa atividade em doenças linfoproliferativas, seja como monoterapia ou associado ao rituximabe com boa tolerabilidade. A primeira medicação que inibe proteínas da via de sinalização do linfócito B foi aprovada em 2013, o ibrutinibe, que inibe a proteína BTK dessa via, foi aprovado nos EUA para linfoma de células do manto e LLC. O idelalisibe é o segundo agente dessa classe de drogas em fase avançada de desenvolvimento, sendo a sua aprovação antecipada pelas agências regulatórias. Esse tipo de avanço no tratamento das doenças linfoproliferativas é sem precedente e, provavelmente, associações de drogas com diferentes mecanismos de ação permitirá um controle ainda maior nessas doenças linfoproliferativas mais indolentes que ainda hoje são consideradas incuráveis.

Referências:

1. Niemann CU, Wiestner A. B-cell receptor signaling as a driver of lymphoma development and evolution. Semin Cancer Biol 2013;23:410-21.
2. O’Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. A phase II study of the selective phosphatidylinositol 3-kinase delta (PI3Kδ) inhibitor idelalisib (GS-1101) in combination with rituximab (R) in treatment-naive patients (pts) ≥65 years with chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL). J Clin Oncol 2013;31 (suppl):abstr 7005.
3. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014;370:997-1007.
4. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S, et al. PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med 2014;370:1008-18.

Phillip Scheinberg
Chefe da Hematologia do Centro Oncológico Antônio Ermírio de Moraes da Beneficência Portuguesa de São Paulo.

Raphael Brandão
Médico Residente de Oncologia do Centro Oncológico Antônio Ermírio de Moraes da Beneficência Portuguesa de São Paulo.