Estudo de fase III comprova o benefício de nivolumabe versus quimioterapia em pacientes com melanoma avançado, após progressão com terapia anti-CTLA4

O nivolumabe, um anticorpo monoclonal humanizado que tem como alvo a proteína PD-1, já havia demonstrado aumento de sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão em pacientes com melanoma avançado, BRAF wild-type, sem tratamento prévio, quando comparado à dacarbazina, no estudo de fase III, Checkmate 066 (NCT01721772).¹

Com objetivo de avaliar o nivolumabe em pacientes previamente tratados, o estudo de fase III, aberto e controlado, Checkpoint 037 (NCT01721746), randomizou 405 pacientes de 14 países diferentes, com melanoma avançado e progressão após ipilimumabe ou ipilimumabe e um inibidor de BRAF, caso possuíssem BRAF mutado. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente na proporção 2:1 para receber nivolumabe, 3 mg/kg, a cada 2 semanas (n=272), ou qualquer quimioterapia (QT) à escolha do investigador (dacarbazina ou carboplatina associada a paclitaxel; n=133), até progressão ou toxicidade limitante.

Houve estratificação conforme status da mutação de BRAF, expressão tumoral de PD-L1, e melhor resposta global anterior para ipilimumabe. Os objetivos primários eram: proporção de pacientes com resposta objetiva (RO) e SG.

Em 18 de março de 2015 foi publicado, no Lancet Oncology, a análise interina planejada, baseada em 167 pacientes (120 pacientes tratados com nivolumabe e 47 com QT, com follow-up ≥ 6 meses) relatando o endpoint primário de RO.

Os resultados foram:

• Respostas objetivas ocorreram em 38 (31,7%; IC de 95%: 23,5-40,8) dos primeiros 120 pacientes tratados com nivolumabe versus 5 (10,6%; IC de 95%: 3,5-23,1) dos 47 pacientes no grupo da QT.
• Eventos adversos graus 3 ou 4 – relacionados ao nivolumabe: aumento de lipase (3 [1%] de 268 pacientes), aumento da alanina aminotransferase, anemia, e fadiga (2 [1%] cada); relacionados à QT: leucopenia (14 [14%] de 102), trombocitopenia (seis [6%]) e anemia (Cinco [5%]). Não houve morte relacionada ao tratamento.
• Respostas objetivas com nivolumabe foram alcançadas, mesmo após progressão com inibidor de BRAF (06/26 = 23%), e o benefício aparenta ser independente do tratamento prévio com ipilimumabe.
• Entre pacientes com tumores PD-L1-positivos, respostas objetivas ocorreram em 43,6 versus 9,1% e, entre aqueles com tumores PD-L1-negativas, 20,3 versus 13,0%, em pacientes tratados com nivolumabe e QT, respectivamente.

Os autores concluíram que nivolumabe leva a maior proporção de pacientes com RO e menos eventos adversos tóxicos quando comparado a esquemas quimioterápicos disponíveis para pacientes com melanoma avançado após falha ao ipilimumabe ou ipilimumabe e um inibidor de BRAF. Dados de SG ainda são aguardados.

Referências:
1. Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 372:320-30, 2015.

2. Weber JS, D’Angelo SP, Minor D, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 16:375-84, 2015.

Aline da Rocha Lino
Ex-residente Chefe de Oncologia Clínica do Centro Oncológico Antônio Ermírio de Moraes da Beneficência Portuguesa de São Paulo.

Antonio Carlos Buzaid
Chefe Geral do Centro Oncológico Antônio Ermírio de Moraes da Beneficência Portuguesa de São Paulo.