Trastuzumabe deruxtecana recebe aprovação de novas indicações terapêuticas no Brasil

Em 06 de novembro de 2023, o anticorpo conjugado a droga trastuzumabe deruxtecana recebeu aprovação para duas novas indicações terapêuticas pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária): o tratamento de pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica (JGE) metastático HER-2 positivo previamente expostos a tratamento com um regime contendo trastuzumabe e o tratamento de pacientes com diagnóstico de câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) irressecável ou metastático apresentando mutação de HER-2 e com exposição prévia a uma terapia sistêmica.

A indicação terapêutica para os tumores gástricos é baseada nos dados dos estudos DESTINY-Gastric01 e DESTINY-Gastric02. No estudo de fase II DESTINY-Gastric01, 187 pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da JGE metastático HER-2 positivo previamente expostos a dois ou mais regimes de tratamento sistêmico, incluindo fluoropirimidina e trastuzumabe foram randomizados para receber trastuzumabe deruxtecana ou quimioterapia a escolha do investigador (paclitaxel ou irinotecano). Dentre os pacientes incluídos no estudo, a idade mediana foi 66 anos, 76% eram do sexo masculino e 100% eram asiáticos. Quanto aos tumores, 87% dos pacientes tinham adenocarcinoma gástrico, enquanto 13% tinham tumores da JGE, sendo no total 76% com expressão imuno-histoquímica de HER-2 3+ e 23% possuíam expressão 2+ com teste de hibridização in situ positivo. Destaca-se que 54% tinham metástases hepáticas, 29% metástases pulmonares e 45% já haviam sido expostos há ≥ 3 regimes de tratamento no cenário avançado. A taxa de resposta avaliada pelo comitê independente, objetivo primário do estudo, foi de 48,4% versus 12,9% nos braços do anticorpo e quimioterapia, respectivamente (p<0,0001). Os objetivos secundários do estudo também favoreceram o braço que recebeu tratamento com o anticorpo conjugado a droga, dentre eles destacam-se a sobrevida global (medianas de 12,5 versus 8,9 meses; HR=0,40; IC de 95%: 0,42-0,86; p=0,0051), sobrevida livre de progressão (5,6 versus 3,5 meses; HR=0,47; IC de 95%: 0,31-0,71) e duração de resposta (12,5 versus 3,9 meses).

No estudo de braço único DESTINY-Gastric02, 79 pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da JGE metastático HER-2 positivo com progressão de doença após exposição prévia a um regime de tratamento contendo trastuzumabe receberam trastuzumabe deruxtecana. A taxa de resposta confirmada ao tratamento foi de 42%, com 5,1% de respostas completas e duração mediana do benefício de 8,1 meses. A sobrevida livre de progressão mediana e a sobrevida global mediana foram de 5,6 e 12,1 meses, respectivamente.

Na avaliação de segurança dos estudos em conjunto, os eventos adversos mais comuns (frequência ≥ 20%) foram: náuseas (65,5%), diminuição do apetite (54,1%), fadiga (52,8%), neutropenia (49,3%), anemia (49,3%), trombocitopenia (34,5%), vômitos (32,3%), diarreia (32,2%), leucopenia (29,3%), constipação (25,8%), alopecia (22,3%) e febre (20,5%). Os eventos adversos graves mais comuns (frequência > 1%) foram: diminuição do apetite (7,0%), doença pulmonar intersticial (DPI) (3,9%), pneumonia (3,9%), náusea (2,2%), vômito (1,7%), desidratação (1,7%), anemia (1,7%), diarreia (1,3%), dor abdominal (1,3%) e febre (1,3%). A descontinuação permanente do tratamento por eventos adversos ocorreu em 11,4% dos pacientes, sendo a toxicidade mais frequente (> 2%) associada à descontinuação permanente DPI (6,6%).

A aprovação para o tratamento do CPCNP é baseada no estudo DESTINY-Lung02 que avaliou o tratamento com trastuzumabe deruxtecana 5,4 mg/kg ou 6,4 mg/kg, via intravenosa a cada 3 semanas em 52 pacientes com CPCNP avançado com mutação de HER-2 após exposição a terapia sistêmica prévia. A idade mediana da população foi 58 anos, 69% eram mulheres, 79% eram de origem asiática, 50% eram não tabagistas, 96% apresentavam histologia adenocarcinoma e 33% possuíam metástases no sistema nervoso central estáveis ao momento da inclusão no estudo. Dentre as terapias prévias, todos os pacientes já haviam recebido quimioterapia baseada em platina e 71% haviam recebido imunoterapia, sendo que 44% dos pacientes haviam recebido ambos em combinação. No subgrupo de pacientes tratados com a dose de 5,4 mg/kg, a taxa de resposta confirmada foi de 49%, com duração mediana de resposta de 16,8 meses. Na avaliação de segurança do tratamento de pacientes com CPCNP que receberam trastuzumabe deruxtecana 5,4 mg/kg, os eventos adversos mais comuns (frequência ≥ 20%) foram náusea (61,4%), neutropenia (33,7%), anemia (33,7%), fadiga (31,7%), constipação (30,7%), diminuição do apetite (29,7%), leucopenia (25,7%), vômitos (24,8%) e alopecia (20,8%). Os eventos adversos graves mais comuns (frequência > 1%) foram DPI/pneumonite (2,0%), trombocitopenia (2,0%), náusea (2,0%) e dispneia (2,0%). A descontinuação do tratamento por eventos adversos ocorreu em 4,0% dos pacientes, sendo o mais frequente DPI/pneumonite (3,0%).

Destaca-se que há algumas diferenças nas aprovações entre as duas indicações:

• Para pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da JGE, o biomarcador para elegibilidade ao tratamento é a expressão imuno-histoquímica (podendo ser associada a hibridização in situ se imuno-histoquímica 2+) e a dose recomendada é trastuzumabe deruxtecana, 6,4 mg/kg, via intravenosa a cada 3 semanas.
• Para pacientes com CPCNP, o biomarcador para elegibilidade é a presença de mutação do gene HER-2 (ERBB2) e a dose recomendada é trastuzumabe deruxtecana, 5,4 mg/kg, via intravenosa a cada 3 semanas.

Por Dr. Daniel Vargas P. de Almeida