Um estudo randomizado de fase III de mFOLFOX6 mais bevacizumabe contra FOLFIRI mais bevacizumabe como tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático: estudo de West Japan Oncology Group 4407G (WJOG4407G)

 

FOLFIRI e FOLFOX mostraram eficácia equivalente para câncer colorretal metastático (mCRC), porém sua combinação com bevacizumabe não foram diretamente comparados.

O estudo WJOG4407G foi um randomizado, fase III. Pacientes não tratados previamente mCRC foram randomizados para receber mFOLFOX6 + bevacizumabe (grupo A; oxaliplatina, 85 mg/m², L-leucovorin, 200 mg/m², bolus de 5-FU, 400mg/m², infusão de 5-FU, 2.400 mg/m², e bevacizumabe, 5 mg/kg; q2w) ou FOLFIRI + bevacizumabe (grupo B; 150 mg/m² de irinotecano ao inves de oxaliplatina).

O principal objetivo foi investigar a não-inferioridade de B para A em sobrevida livre de progressão (SLP), avaliada em análise completa da população; margem de não inferioridade de taxa de risco (HR) 1,25 baseado na suposição de PFS mediana 10/11 meses em A/B (potência de 0,85; alfa 1- sided 0,025).
Os desfechos secundários foram a taxa de resposta, sobrevida global (SG), segurança e qualidade de vida (QV).

De setembro de 2008 a janeiro de 2012, 395 (A/B 198/197) dos 402 inscritos pacientes foram elegíveis para análise de eficácia. Data de corte foi de julho 2013 PFS mediana em A/B foram 10,7/12,0 meses (HR=0,905; IC de 95%: 0,723-1,133;p=0,003 para não-inferioridade e p=0,427 para a superioridade; eventos em 78% pacientes). Não houve efeito da interação entre o tratamento e o status do KRAS (codons 12, 13). Os tratamentos subsequentes foram realizados em 168/157 pcts depois de A/B. SG mediana em A/B foram 28,9/31,8 meses (HR=0,901; IC de 95%: 0,683-1,189; eventos em 50% pacientes), e as taxas de resposta foram 62,2/63,8%. Os eventos adversos comuns grau 3 ou 4 em A/B foram leucopenia 4,5/11,3%, neutropenia 35,4/45,6% , diarréia 5,1/8,7%, neutropenia febril 1,5/5,1%, neuropatia periférica 21,7/0% e tromboembolismo venoso 1,5/6,2%. A qualidade de vida avaliada pelo FACT-C (TOI – PFC) e FACT/GOG – Ntx foram favoráveis para B ao longo de 18 meses.

Conclusões:

FOLFIRI + bevacizumabe não foi inferior ao mFOLFOX6 + bevacizumabe com relação a SLP como tratamento de 1 ª linha para CCRm, e apresentou melhor tendência na QV.

Referência:

Kentaro Yamazaki, Michitaka Nagase, Hiroshi Tamagawa. A randomized phase III trial of mFOLFOX6 plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: West Japan Oncology Group study 4407G (WJOG4407G). J Clin Oncol 32 (suppl): abstr 3534, 2014.

 

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Os resultados finais e análises de subgrupos de estudo de fase III CAIRO3: tratamento de manutenção com a capecitabina + bevacizumabe versus observação após tratamento de indução com quimioterapia + bevacizumabe em câncer colorretal metastático

 

Foi investigada a eficácia do tratamento de manutenção com a capecitabina + bevacizumabe versus observação em pacientes com câncer colorretal metastático que não progrediram durante o tratamento de indução com capecitabina , oxaliplatina e bevacizumabe (CAPOX-B).

Pacientes com câncer colorretal metastático, doença estável ou com melhora após 6 ciclos de CAPOX-B, foram randomizados entre observação (braço A) ou o tratamento de manutenção com capecitabina, 625 mg/m², diariamente e continuamente + bevacizumabe, 7,5 mg/kg IV cada 3 semanas (braço B) . Após a primeira progressão (SLP1), pacientes em ambos os braços foram permitidos ser tratados com CAPOX-B até segunda progressão (PFS2, endpoint primário). Os desfechos secundários foram a sobrevida global (SG) e o tempo para segunda progressão (TPP2), que foi definido como o tempo de progressão em qualquer tratamento após PFS1, e qualidade de vida (QV). As análises de subgrupo foram realizadas preplanejadas.

558 pacientes foram randomizados. Após PFS1, CAPOX-B foi reintroduzido em 61% dos pacientes no braço A e 47% no braço B. Houve um benefício significativo para o tratamento de manutenção para PFS1, TPP2 e SLP2 com mediana de 8,5 versus 11,7 meses, respectivamente (HR=0,67, p<0,0001). A análise multivariada mostrou uma interação significativa para o tratamento com SG.

As análises de subgrupos mostraram uma interação significativa para tratamento em pacientes com metástases síncronas com tumor ressecado primário (n=180): SG mediana de 18 meses (A) versus 25 meses (B) (p<0,0001), e para doentes com resposta completa/parcial para tratamento de indução antes da randomização (n=366) com SG mediana de 18,8 meses (A) e 24,1 meses (B, p<0,0001). A qualidade de vida foi mantida durante o tratamento de manutenção, e foi clinicamente não inferior em comparação com a qualidade de vida no grupo de observação.

Conclusões:

Os resultados finais do estudo CAIRO3 estabelecem o benefício do tratamento de manutenção com capecitabina + bevacizumabe após o tratamento de indução de primeira linha em pacientes com câncer colorretal metastático. A análise multivariada mostra uma interação significativa do tratamento com  a SG. A descoberta de que o efeito positivo sobre a sobrevida para o tratamento de manutenção é mais pronunciado em pacientes com doença síncrona com o tumor primário ressecado e naqueles com RP/RC ao tratamento de indução deve ser confirmada.

Referência:

Miriam Koopman, Lieke Simkens, Anne Maria Maio, Linda Mol. Treatment outcome according to tumor RAS mutation status in OPUS study patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) randomized to FOLFOX4 with/without cetuximab. J Clin Oncol 32 (suppl): abstr 3505, 2014.

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Quimioradioterapia pré-operatória e quimioterapia pós-operatória com 5- fluorouracil e oxaliplatina versus 5-fluorouracil isolado no câncer de reto localmente avançado: resultados do estudo alemão CAO/ARO/AIO-04 randomizado de fase III

 

O estudo CAO/ARO/AIO-94 estabeleceu quimioradioterapia pré-operatória (QRT), excisão total do mesorreto (ETM) e quimioterapia adjuvante com 5-FU como tratamento padrão para câncer de reto localmente avançado. O objetivo do estudo CAO/ARO/AIO-04 foi a integração de tratamento sistêmico mais eficaz. Aqui foram apresentados os resultados do endpoint primário, sobrevida livre de doença (SLD) em 3 anos.

Pacientes com câncer retal cT3/4 ou cN (+) foram randomizados em dois braços: 1) pré-operatório 50,4 Gy mais infusão de 5-FU, 1 g/m², D1-5 e D29-33, seguido pela cirurgia de ETM e 4 ciclos de bolus de 5-FU, 500 mg/m², durante 5 dias), e 2) pré-operatório de 50,4 Gy mais infusão de 5-FU, 250 mg/m², D1-14 e D22-35), oxaliplatina, 50 mg/m², D1, D8, D22, e D29, seguido por ETM e oito ciclos de oxaliplatina adjuvante, 100 mg/m², D1, leucovorina, 400 mg/m², D1 e infusão de 5-FU, 2.400 mg/m², D1-2. O endpoint primário foi SLD em 3 anos definido como o intervalo da randomização à ressecção cirúrgica incompleta, recorrência loco-regional ou morte ou doenca metastática, o que ocorrer primeiro.

637 pacientes foram aleatoriamente designados para o braco 1 e 628 para o braco 2 Após um tempo médio de follow-up de 50 meses, 198 pacientes no braço 1 tiveram um evento relacionado com o SLD, em comparação com 159 pacientes no braço 2 (HR= 0,79; IC de 95%: 0,64-0,98; p=0,03). A taxa de SLD em três anos foi de 71,2% (IC de 95%: de 67,6 para 74,9%) no braço 1 e 75,9% (IC de 95%: de 72,4 para 79,5%) no braço 2 (p=0,03). Toxicidade tardia grau 3-4 relacionada ao tratamento ocorreu em 23% no braço 1 e 26% no braço 2 (p=0,14) A incidência neuropatia sensorial de grau 3-4 no braço contendo oxaliplatina foi de 7% durante o tratamento, diminuindo para 3% em um ano de follow-up.

Conclusões:

A adição de oxaliplatina para QRT neoadjuvante baseada em 5-FU e quimioterapia adjuvante no câncer de reto localmente avançado melhorou significativamente SLP.

Referência:

Claus Rodel, Torsten Liersch, Rainer Fietkau. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with 5-fluorouracil and oxaliplatin versus 5-fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: Results of the German CAO/ARO/AIO-04 randomized phase III trial. J Clin Oncol 32 (suppl): abstr 3500, 2014.

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Estudo randomizado de fase III de FOLFOX contra XELOX como quimioterapia adjuvante em pacientes com colorretal adenocarcinoma em estágio inicial

 

O objetivo do estudo foi comparar dois regimes de quimioterapia adjuvante ativos em pacientes com câncer colorretal em estádio inicial .

Os pacientes foram divididos em oxaliplatina, 85 mg/m², infusão em 2 horas IV (D1), administrado concomitantemente com leucovorina, 200 mg/m², seguido de 5-FU, 400 mg/m² em bolus IV (D1) e 5-FU, 2.400 mg/m² em infusão de 46 horas IV (D1 e D2) a cada 14 dias por 12 ciclos (grupo A, FOLFOX6) ou oxaliplatina, 130 mg/m² em 2 horas IV (D1) e capecitabina , 1.000 mg/m² (D1-14) a cada 21 dias por 8 ciclos (grupo B, ELOX). Endpoint primário foi a sobrevida livre de doença (SLD).

Os tumores foram classificados como proficientes MMR (pMMR) ou MMR deficiente (dMMR) de acordo com MLH1, PMS2, MSH2 e expressão da proteína MSH6. Exon2 KRAS e estado mutacional do BRAFV600E também foi avaliado.

Entre 2005 e 2008, 439 pacientes foram incluídos com sendo 414 elegíveis . Destes últimos, 201 foram randomizados para FOLFOX e 213 para XELOX. As toxicidades de grau 3-4 mais comuns foram neutropenia (13,8% com FOLFOX versus 4,4% com XELOX, p<0,0001) e neuropatia sensorial (3,2% com FOLFOX versus 2,1% com XELOX, p=0,25). Vómitos foram mais freqüentes no grupo XELOX (1,6 versus 0%, p=0,017). Após um acompanhamento médio de 74,7 meses, SLD em 3 anos foi de 79,8% (IC de 95%: 76,5-83,4) no grupo FOLFOX e 79,5% (IC de 95%: 75,9-83,1) no grupo XELOX (p=0,78). SG em três anos foi 87,2% (IC de 95%: 84,1-91,1) com FOLFOX e 86,9% (IC de 95%: 83,4-89,9) no grupo XELOX (p=0,84). No geral, 34 dos 308 tumores disponíveis (11,0%) foram dMMR, 104 de 306 (34,0%) KRAS mutante e 15 de 306 (4,9%) mutante BRAF. A análise multivariada mostrou que o local primário no cólon esquerdo , no início estádio TNM e a presença de anemia no momento do diagnóstico foi associado com melhores SLD e SG enquanto tumores grau 1-2 foram associados com melhor SG. Finalmente, apenas no cólon esquerdo, tumores dMMR foram associados com o SG mais curta (n=208, p=0,016 para a interação) e tumores KRAS mutados foram associados com menor SLD (n=209, p=0,123 para a interação).

Conclusões:

Os esquemas FOLFOX e XELOX não diferiram significativamente em sua eficácia como tratamento adjuvante em pacientes com câncer colorretal de risco alto. Foi encontrada uma interação significativa entre a localização do sítio primário e status da MMR em relação a SG.

Referência:

Dimitrios G. Pectasides, George Papaxoinis, Ioannis Xanthakis. Randomized phase III trial of FOLFOX versus XELOX as adjuvant chemotherapy in patients with early-stage colorectal adenocarcinoma. J Clin Oncol 32 (suppl): abstr 3617, 2014.

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Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) genes da família como biomarcadores preditivos ou prognósticos em pacientes com câncer colorretal metastático: análise do estudo de fase III MAX

 

Adição de bevacizumabe a quimioterapia (QT) melhora os resultados de sobrevida em pacientes com câncer colorretal metastático. Subgrupos de pacientes que se beneficiam mais de B precisam ser identificados.

Os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes de VEGF-A e seus receptores VEGF-R1/-R2 podem afetar a sua expressão/produção. Temos a hipótese de que estes podem ser biomarcadores de prognóstico e/ou preditivos de resposta e sobrevida em pacientes tratados com CT e B para câncer colorretal metastático.

Foram analisados tecidos de 325 dos 471 pacientes (69%) randomizados para capecitabina , ou C + B, ou C + B + mitomicina para mCRC. Foi realizada genotipagem de SNPs em tecidos disponíveis (por ordem de preferência) normal (51%), adenoma (2%), ou maligno (47%).

16 SNPs candidatos em VEGF-A (n=6), – R1 (n=4), e – R2 (n=6), foram analisados para a associação entre o genótipo e a taxa de resposta, a sobrevivência livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Avaliamos se genótipos SNP foram preditivos da eficácia de B por meio de testes para o tratamento B – interações genótipo SNP.

Resultados:

Dos SNPs analisados​​, VEGF-A maior alelo rs25648 C foi significativamente associada com a melhoria da SLP e SG, incluindo quando ajustado para o tratamento B (Tabela), mas não associada à taxa de resposta (p=0,30). Além de tratamento B, nenhuma variável clínico-patológica foi associada a resultados de sobrevida. Não houve interação significativa entre o tratamento B e quaisquer genótipos SNP.

Conclusões:

VEGF-A rs25648 foi um biomarcador prognóstico independente para PFS e SG em pacientes com CCRm, com o alelo C conferindo melhor prognóstico, mas não foi preditivo da eficácia B. Este achado é biologicamente plausível uma vez que rs25648 esta no 5’UTR, e em estudos anteriores, o genótipo CC foi associado com níveis mais baixos de VEGF-A/A- expressão de VEGF.

Referência:

Fiona JM Chionh, Val Gebski, Anderly C. Chueh. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in vascular endothelial growth factor (VEGF) family genes as predictive or prognostic biomarkers in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of the phase III MAX study. J Clin Oncol 32 (suppl): abstr 3609, 2014.

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Efeito da administração de quimioterapia até progressão versus parada completa na sobrevida global dos pacientes com câncer colorretal metastático: uma metanálise de estudos randomizados.

O impacto da duração da quimioterapia na sobrevida global (SG) de pacientes com câncer colorretal metastático é controverso. Foi realizada uma revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados (ECR) em que foi comparado à administração de quimioterapia continuamente até progressão com a interrupção do tratamento completo após a terapia de primeira linha para pacientes com câncer colorretal metastático.

Foram pesquisadas bases de dados de literatura médica e apresentações em conferências ontológicas de ensaios clínicos randomizados que compararam a SG de pacientes diagnosticados com câncer colorretal metastático que receberam quimioterapia de primeira linha até a progressão com aqueles que foram submetidos à interrupção do tratamento completo após um número fixo de ciclos.

Foram recuperados 106 testes. A metanálise (n=2,334) mostrou um benefício de SG estatisticamente significativa a favor da quimioterapia administrada até à progressão (HR =0,89; IC de 95%: 0,82-0,98; p=0,01; I² 0%). A variação de intervalo livre de quimioterapia no grupo parada-completa através dos ensaios foi 3,7-4,3 meses. Apenas três estudos relataram dados de qualidade de vida. A quimioterapia administrada até a progressão foi associada com mais efeitos adversos e qualidade de vida prejudicada.

Conclusões:

A quimioterapia administrada continuamente até a progressão para os pacientes com CCRm está associada a uma melhora modesta, mas significativa em SG. No entanto CCRm é uma doença heterogênea e a identificação de biomarcadores moleculares poderia ajudar os médicos a prever quais pacientes se beneficiariam de terapias dirigidas ao câncer, contínuas ou intermitentes.

Referência:

Allan Andresson Lima Pereira, Juliana De Florinda Mendonça Rego. The effect of chemotherapy delivered until progression versus complete stop on the overall survival of patients with metastatic colorectal cancer: A meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 32 (suppl): abstr 3542, 2014.

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