Editores da série MOC: Antonio Carlos Buzaid - Fernando Cotait Maluf - William Nassib William Jr. - Carlos H. Barrios

Editor-convidado: Caio Max S. Rocha Lima

Cobertura de congressos

San Antonio 2019: Dra. Luciana Zapata, Dra. Juliana Pimenta e Dr. Antonio Carlos Buzaid – Destaques do congresso

Atualizações do San Antonio Breast Cancer Symposium 2019

A 42a edição do San Antonio Breast Cancer Symposium ocorreu entre os dias 14 e 19 de dezembro de 2019, em San Antonio, Texas, EUA.

Neste vídeo, o Dr. Antonio C. Buzaid discute com a Dra. Juliana Pimenta e a Dra. Luciana Zapata sobre alguns dos estudos de maior importância apresentados no congresso, e qual o impacto desses resultados na prática clínica.

Inicialmente, a Dra. Juliana comenta sobre a importância de se considerar a heterogeneidade na expressão de HER-2 na escolha do tratamento adjuvante em pacientes com doença inicial, ainda que o objetivo seja poupar a exposição a agentes quimioterápicos.

Na sequência, são discutidos os diferentes resultados encontrados nos estudos analisando a adição de inibidores de checkpoint ao tratamento neoadjuvante de tumores triplo-negativos, assim como qual deve ser a conduta nas pacientes que não atingem resposta patológica completa (pCR). Também são ponderados a relevância do uso de pCR como um desfecho de eficácia nessa população, e o risco de toxicidades permanentes com a adição de drogas dessa classe em pacientes com doença potencialmente curável com o esquema de tratamento padrão.

Também no cenário de doença HER-2 positiva, os especialistas discutem o impacto do benefício demonstrado com o uso de tucatinibe e trastuzumabe deruxtecano em pacientes politratadas, assim como a relevância do benefício apresentado com tucanitibe em pacientes com metástases cerebrais. Destacam-se também a discussão das análises de segurança dos estudos, com a menor taxa de eventos adversos apresentada no uso de tucatinibe quando comparado indiretamente a outros TKI de HER-2, e a taxa de eventos adversos fatais associados ao tratamento com trastuzumabe deruxtecano, fator que pode impactar no desenvolvimento de estudos com o uso da droga em linhas mais precoces de tratamento. Ambos os estudos foram publicados no New England Journal of Medicine (Link 1 e Link 2).

A seguir encontram-se os resumos dos estudos discutidos:

Tratamento adjuvante da doença inicial HER-2 positiva

A randomized phase II study of adjuvant trastuzumab emtansine (T-DM1) vs paclitaxel (T) in combination with trastuzumab (H) for stage I HER2-positive breast cancer (BC) (ATEMPT):

O estudo de fase II ATEMPT avaliou o tratamento adjuvante de tumores iniciais de mama HER-2 positivo com T-DM1 (trastuzumabe emtansina) ou o regime quimioterápico TH (paclitaxel + trastuzumabe).  Os objetivos co-primários do estudo eram a comparação da incidência de toxicidades clinicamente relevantes entre os regimes, e a taxa de sobrevida livre de doença nas pacientes tratadas com T-DM1. Com 512 pacientes randomizadas em uma razão 3:1 entre T-DM1 e TH, a taxa de toxicidade clinicamente relevante foi de 25% para o primeiro grupo de tratamento e 36% para as pacientes tratadas com TH. A comparação entre a taxa nos dois grupos atingiu significância estatística (p=0,03), entretanto não atingiu a redução relativa para qual o estudo foi desenhado (40%).  Destaca-se que 17% das pacientes tratadas com T-DM1 necessitaram suspensão do tratamento em decorrência de eventos adversos. Com um seguimento mediano de 3,0 anos, a sobrevida livre de doença aos 3 anos foi de 97,5% no grupo de pacientes que recebeu T-DM1, e 93,2% naquelas tratadas com TH, entretanto o estudo não possui poder para comparação da taxa de eventos entre os grupos.

Uso de inibidores de checkpoint no tratamento neoadjuvante de tumores triplo-negativos

KEYNOTE-522 study of neoadjuvant pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy, followed by adjuvant pembrolizumab vs placebo for early triple-negative breast cancer: pathologic complete response in key subgroups and by treatment exposure, residual cancer burden, and breast-conserving surgery:

Estudo de fase III que avaliou o uso de pembrolizumabe no tratamento neoadjuvante e adjuvante do câncer de mama triplo-negativo, em comparação ao uso de quimioterapia isolada (carboplatina + paclitaxel, seguidos de antracíclico + ciclofosfamida). Os objetivos co-primários do estudo foram a taxa de resposta patológica completa (pCR) e a taxa de sobrevida livre de eventos. A adição de pembrolizumabe ao regime de tratamento quimioterápico promoveu um aumento absoluto de 13,6% na taxa de pCR (64,8% versus 51,2%, p=0,00055). Na análise de subgrupos, o benefício absoluto na taxa de pCR se mostrou consistente entre os diferentes estádios da doença (24,6% no estádio IIIA, 7,8% no estádio IIB, e 11,0% no estádio IIA). Quando as pacientes foram analisadas de acordo com o status linfonodal, ambos os grupos derivaram benefício da adição de pembrolizumabe na taxa de pCR, entretanto a magnitude foi maior naquelas com linfonodos positivos (diferenças absolutas de 20,6% e 6,3%). Quando os resultados foram comparados de acordo com a expressão de PD-L1, todos os grupos derivaram benefício com a adição de pembrolizumabe, destacando-se a taxa de pCR de 77,9% nas pacientes com CPS ≥ 10. A análise interina do outro objetivo co-primario do estudo também aponta benefício da adição de pembrolizumabe ao tratamento, com taxa de sobrevida livre de eventos de 91,3% versus 85,3% aos 18 meses (HR=0,63, IC de 95%: 0,43-0,93), apesar de não atingir significância estatística nessa presente análise.

Pathologic complete response (pCR) to neoadjuvant treatment with or without atezolizumab in triple negative, early high-risk and locally advanced breast cancer. NeoTRIPaPDL1 Michelangelo randomized study:

Esse estudo randomizou 280 pacientes com tumores triplo-negativos de alto risco para receberem tratamento neoadjuvante com carboplatina + nab-paclitaxel, seguidos de cirurgia, e complementação do tratamento com um regime contendo antracíclico (AC, EC ou FEC), ou o mesmo esquema com a adição de 8 ciclos de atezolizumabe na fase de tretamento pré-operatória. O objetivo primário do estudo é a taxa de sobrevida livre de eventos em 5 anos, e um dos objetivos secundários é a taxa de resposta completa. A adição de atezolizumabe ao regime quimioterápico foi associado a um aumento absoluto de 2,7% na taxa de pCR, entretanto sem atingir significância estatística (43,5% versus 40,8%, p=0,66). Em análise multivariada, a expressão de PD-L1 se mostrou o fator mais significante relacionado a pCR (OR=2,08, p<0,0001).

Tratamento da doença metastática HER-2 positiva

Tucatinib vs placebo, both combined with capecitabine and trastuzumab, for patients with pretreated HER2-positive metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB):

O estudo de fase II HERCLIMB avaliou o uso de tucatinibe, um inibidor de tirosina quinase (TKI) altamente seletivo para HER-2, quando adicionado ao regime quimioterápico com capecitabina e trastuzumabe no tratamento de 612 pacientes com doença HER-2 positiva metastática previamente tratadas com trastuzumabe, pertuzumabe e T-DM1. O estudo atingiu seu objetivo primário com redução de 46% no risco relativo de progressão de doença ou morte com a adição de tucatinibe (HR=0,54, IC de 95%: 0,42-0,71, p<0,00001), além de promover aumento da sobrevida global mediana de 17,4 meses para 21,9 meses (HR=0,66, IC de 95%: 0,50-0,88, p=0,0048). Destaca-se o benefício em sobrevida livre de progressão (HR=0,48) e sobrevida global (HR=0,58) nas pacientes portadoras de metástases cerebrais. A adição de tucatinibe ao regime de tratamento também promoveu aumento na taxa de resposta de 23% para 41%.

[Fam-] trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201a) in subjects with HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with T-DM1: A phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-Breast01):

Nesse estudo de fase II, o anticorpo conjugado a droga trastuzumabe deruxtecano foi avaliado no tratamento de 253 pacientes com doença HER-2 metastática previamente expostas a T-DM1. O tratamento foi associado a uma taxa de resposta de 60,9%, objetivo primário do estudo, com uma duração mediana de resposta de 14,8 meses. Com um seguimento mediano de 11,1 meses, a sobrevida livre de progressão mediana encontra-se em 16,4 meses, e a sobrevida global mediana ainda não foi atingida. Dentre as análises de segurança conduzidas no estudo, foi encontrada uma taxa de 13,6% de doença intersticial pulmonar relacionada ao tratamento, principalmente de graus 1 (2,7%) ou 2 (8,2%). Entretanto, 4 pacientes faleceram em decorrência dessa toxicidade.

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