San Antonio 2019: Dr. Rafael Kaliks, Dr. Carlos Barrios e Dr. Antonio Carlos Buzaid – Wrap-up

Atualizações do San Antonio Breast Cancer Symposium 2019

Os oncologistas clínicos Dr. Antonio C. Buzaid, Dr. Carlos Barrios e Dr. Rafael Kaliks discutem sobre alguns dos estudos de maior importância apresentados na 42^a edição do San Antonio Breast Cancer Symposium, que ocorreu entre os dias 14 e 19 de dezembro de 2019, em San Antonio, Texas, EUA.

Inicialmente são discutidos os resultados atualizados do estudo APHINTY, no qual os especialistas comentam sobre a consideração do tratamento adjuvante com pertuzumabe em pacientes com comprometimento linfonodal, e a baixa taxa de eventos de sobrevida global em ambos os grupos do estudo. Ainda na doença inicial HER-2 positiva, também são discutidos os resultados do estudo ATEMPT, abordando o uso de toxicidade como um desfecho primário no estudo, além do impacto dos resultados na prática clínica. Também são discutidos os resultados da análise combinada dos estudos utilizando tratamento neoadjuvante em tumores HER-2 positivos, e o papel do uso de T-DM1 mesmo em pacientes que atingiram resposta patológica completa (pCR).

Na sequencia são apresentados os resultados dos estudos com o uso de pembrolizumabe e atezolizumabe no tratamento neoadjuvante dos tumores triplo-negativos.

O tratamento neoadjuvante nos tumores com RH-positivo é discutido em dois estudos, o primeiro avaliando os resultados do PAM50 no tratamento com ribociclibe e terapia hormonal, e o segundo avaliando o impacto do uso de biópsia na predição de resposta patológica completa, em pacientes com resposta clínica ou radiológica completas. Já o tratamento adjuvante é discutido com o estudo japonês que avaliou o uso de S-1 como tratamento adjuvante, e a validação de uma outra ferramenta de predição prognóstica em pacientes na pós-menopausa.

Finalizando, os especialistas ressaltam o impacto de tucatinibe e trastuzumabe deruxtecano no cenário de tratamento da doença HER-2 positiva, além de comentarem sobre os estudos clínicos sendo conduzido no Brasil com o TKI, e a perspectiva de novos estudos utilizando as drogas em regimes combinados. As análises de segurança dos estudos também foram discutidas. Ambos os estudos foram publicados no New England Journal of Medicine (Link 1 e Link 2).

A seguir encontram-se os resumos dos estudos discutidos:

Tratamento adjuvante da doença metastática HER-2 positiva

Interim overall survival analysis of APHINITY (BIG 4-11): A randomized multicenter, double-blind, placebo-controlled trial comparing chemotherapy plus trastuzumab plus pertuzumab versus chemotherapy plus trastuzumab plus placebo as adjuvant therapy in patients with operable HER2-positive early breast cancer:

Os resultados do estudo de fase III APHINITY, que avaliou a adição de pertuzumabe ao tratamento adjuvante de tumores HER-2 positivo, foram atualizados em San Antonio. Com um seguimento mediano de 74,1 meses, a adição de pertuzumabe não atingiu significância estatística na análise de sobrevida global (HR=0,85, p=0,17). O benefício em sobrevida livre de doença invasiva foi novamente demonstrado nessa análise dos dados (HR=0,76), com benefício maior no subgrupo de pacientes com comprometimento linfonodal (redução absoluta de 4,5% na taxa de eventos, e HR=0,72).

A randomized phase II study of adjuvant trastuzumab emtansine (T-DM1) vs paclitaxel (T) in combination with trastuzumab (H) for stage I HER2-positive breast cancer (BC) (ATEMPT):

O estudo de fase II ATEMPT avaliou o tratamento adjuvante de tumores iniciais de mama HER-2 positivo com T-DM1 (trastuzumabe emtansina) ou o regime quimioterápico TH (paclitaxel + trastuzumabe).  Os objetivos co-primários do estudo eram a comparação da incidência de toxicidades clinicamente relevantes entre os regimes, e a taxa de sobrevida livre de doença nas pacientes tratadas com T-DM1. Com 512 pacientes randomizadas em uma razão 3:1 entre T-DM1 e TH, a taxa de toxicidade clinicamente relevante foi de 25% para o primeiro grupo de tratamento e 36% para as pacientes tratadas com TH. A comparação entre a taxa nos dois grupos atingiu significância estatística (p=0,03), entretanto não atingiu a redução relativa para qual o estudo foi desenhado (40%).  Destaca-se que 17% das pacientes tratadas com T-DM1 necessitaram suspensão do tratamento em decorrência de eventos adversos. Com um seguimento mediano de 3,0 anos, a sobrevida livre de doença aos 3 anos foi de 97,5% no grupo de pacientes que recebeu T-DM1, e 93,2% naquelas tratadas com TH, entretanto o estudo não possui poder para comparação da taxa de eventos entre os grupos.

Risk of recurrence and death in patients with early HER2-positive breast cancer who achieve a pathological complete response (pCR) after different types of HER2-targeted therapy: A retrospective exploratory analysis:

Analise combinada dos diferentes estudos clínicos conduzidos pela Roche® utilizando tratamento neoadjuvante na doença inicial HER-2 positiva em pacientes que atingiram pCR. Com um seguimento mediano de 42 meses, as pacientes que atingiram pCR obtiveram benefício em sobrevida livre de eventos (HR=0,33), independente do status do receptor hormonal, e do status linfonodal. Entretanto a taxa de eventos foi maior quanto mais avançado o estádio da doença.

Tratamento neoadjuvante de tumores RH positivos

Primary results of SOLTI-1402/CORALLEEN phase 2 trial of neoadjuvant ribociclib plus letrozole versus chemotherapy in PAM50 Luminal B early breast cancer: An open-label, multicenter, two-arm, randomized study:

Esse estudo de fase II avaliou os resultados da ferramenta de análise de risco de recorrência PAM50 em pacientes submetidas a tratamento neoadjuvante com ribociclibe + letrozol em comparação ao tratamento com quimioterapia em pacientes com tumores iniciais luminal B. Os resultados patológicos (RCB0/1) foram numericamente superiores no grupo de pacientes tratadas com quimioterapia (8% versus 11,8%). Entretanto a taxa de resultados de PAM50 com baixo risco de recorrência após o tratamento cirúrgico foi semelhante entre os grupos (48% versus 47,1%).

Primary analysis of NRG-BR005, a phase II trial assessing accuracy of tumor bed biopsies in predicting pathologic complete response (pCR) in patients with clinical/radiological complete response after neoadjuvant chemotherapy (NCT) to explore the feasibility of breast-conserving treatment without surgery:

Estudo que avaliou papel da realização de biópsias na predição de respostas patológicas completas em pacientes submetidas a tratamento neoadjuvante com quimioterapia e apresentando resposta clínica ou radiológica completas. O valor preditivo negativo da biópsia foi de 77,5%, e a sensibilidade de 50%.

Tratamento adjuvante de tumores RH positivos

Addition of S-1 to endocrine therapy in the post-operative adjuvant treatment of hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative primary breast cancer: A multicenter, open-label, phase 3 randomized trial (POTENT trial):

Estudo de fase III japonês que avaliou a adição da fluoropirimidina oral S-1 em combinação a hormonioterapia no tratamento adjuvante dos tumores de mama iniciais HER-2 negativos. Com 1959 pacientes randomizadas, e um seguimento mediano de 51,4 meses, a adição de S-1 aumentou em 5,4% a taxa de sobrevida livre de doença invasiva aos 5 anos (HR=0,63, IC de 95%: 0,49-0,81, p=0,0003).

Validation of the clinical treatment score post 5 years (CTS5) in women with hormone receptor positive, HER2-negative, node-negative disease from the TAILORx study:

A ferramenta de avaliação prognóstica CTS5, que estima o risco de recorrência de doença a distancia após 5 anos de tratamento hormonal adjuvante em pacientes pós-menopausa com tumores iniciais sem comprometimento linfonodal, RH positivo, HER-2 negativo, foi avaliada no banco de dados de pacientes que participaram do estudo TAILORx. A habilidade prognóstica da ferramenta foi confirmada na população > 50 anos, entretanto o mesmo resultado não foi demonstrado dentre a população com ≤ 50 anos.

Uso de inibidores de checkpoint no tratamento neoadjuvante de tumores triplo-negativos

KEYNOTE-522 study of neoadjuvant pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy, followed by adjuvant pembrolizumab vs placebo for early triple-negative breast cancer: pathologic complete response in key subgroups and by treatment exposure, residual cancer burden, and breast-conserving surgery:

Estudo de fase III que avaliou o uso de pembrolizumabe no tratamento neoadjuvante e adjuvante do câncer de mama triplo-negativo, em comparação ao uso de quimioterapia isolada (carboplatina + paclitaxel, seguidos de antracíclico + ciclofosfamida). Os objetivos co-primários do estudo foram a taxa de resposta patológica completa (pCR) e a taxa de sobrevida livre de eventos. A adição de pembrolizumabe ao regime de tratamento quimioterápico promoveu um aumento absoluto de 13,6% na taxa de pCR (64,8% versus 51,2%, p=0,00055). Na análise de subgrupos, o benefício absoluto na taxa de pCR se mostrou consistente entre os diferentes estádios da doença (24,6% no estádio IIIA, 7,8% no estádio IIB, e 11,0% no estádio IIA). Quando as pacientes foram analisadas de acordo com o status linfonodal, ambos os grupos derivaram benefício da adição de pembrolizumabe na taxa de pCR, entretanto a magnitude foi maior naquelas com linfonodos positivos (diferenças absolutas de 20,6% e 6,3%). Quando os resultados foram comparados de acordo com a expressão de PD-L1, todos os grupos derivaram benefício com a adição de pembrolizumabe, destacando-se a taxa de pCR de 77,9% nas pacientes com CPS ≥ 10. A análise interina do outro objetivo co-primario do estudo também aponta benefício da adição de pembrolizumabe ao tratamento, com taxa de sobrevida livre de eventos de 91,3% versus 85,3% aos 18 meses (HR=0,63, IC de 95%: 0,43-0,93), apesar de não atingir significância estatística nessa presente análise.

Pathologic complete response (pCR) to neoadjuvant treatment with or without atezolizumab in triple negative, early high-risk and locally advanced breast cancer. NeoTRIPaPDL1 Michelangelo randomized study:

Esse estudo randomizou 280 pacientes com tumores triplo-negativos de alto risco para receberem tratamento neoadjuvante com carboplatina + nab-paclitaxel, seguidos de cirurgia, e complementação do tratamento com um regime contendo antracíclico (AC, EC ou FEC), ou o mesmo esquema com a adição de 8 ciclos de atezolizumabe na fase de tretamento pré-operatória. O objetivo primário do estudo é a taxa de sobrevida livre de eventos em 5 anos, e um dos objetivos secundários é a taxa de resposta completa. A adição de atezolizumabe ao regime quimioterápico foi associado a um aumento absoluto de 2,7% na taxa de pCR, entretanto sem atingir significância estatística (43,5% versus 40,8%, p=0,66). Em análise multivariada, a expressão de PD-L1 se mostrou o fator mais significante relacionado a pCR (OR=2,08, p<0,0001).

Tratamento da doença metastática HER-2 positiva

Tucatinib vs placebo, both combined with capecitabine and trastuzumab, for patients with pretreated HER2-positive metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB):

O estudo de fase II HERCLIMB avaliou o uso de tucatinibe, um inibidor de tirosina quinase (TKI) altamente seletivo para HER-2, quando adicionado ao regime quimioterápico com capecitabina e trastuzumabe no tratamento de 612 pacientes com doença HER-2 positiva metastática previamente tratadas com trastuzumabe, pertuzumabe e T-DM1. O estudo atingiu seu objetivo primário com redução de 46% no risco relativo de progressão de doença ou morte com a adição de tucatinibe (HR=0,54, IC de 95%: 0,42-0,71, p<0,00001), além de promover aumento da sobrevida global mediana de 17,4 meses para 21,9 meses (HR=0,66, IC de 95%: 0,50-0,88, p=0,0048). Destaca-se o benefício em sobrevida livre de progressão (HR=0,48) e sobrevida global (HR=0,58) nas pacientes portadoras de metástases cerebrais. A adição de tucatinibe ao regime de tratamento também promoveu aumento na taxa de resposta de 23% para 41%.

[Fam-] trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201a) in subjects with HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with T-DM1: A phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-Breast01):

Nesse estudo de fase II, o anticorpo conjugado a droga trastuzumabe deruxtecano foi avaliado no tratamento de 253 pacientes com doença HER-2 metastática previamente expostas a T-DM1. O tratamento foi associado a uma taxa de resposta de 60,9%, objetivo primário do estudo, com uma duração mediana de resposta de 14,8 meses. Com um seguimento mediano de 11,1 meses, a sobrevida livre de progressão mediana encontra-se em 16,4 meses, e a sobrevida global mediana ainda não foi atingida. Dentre as análises de segurança conduzidas no estudo, foi encontrada uma taxa de 13,6% de doença intersticial pulmonar relacionada ao tratamento, principalmente de graus 1 (2,7%) ou 2 (8,2%). Entretanto, 4 pacientes faleceram em decorrência dessa toxicidade.

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