O que muda no MOC após a ESMO 2018

Duas semanas após a ESMO 2018, a equipe de editores do MOC já está finalizando importantes alterações no MOC, consideradas como practice changing. As mudanças incluem as áreas abaixo:

Mama metastático

•  IMpassion130

O estudo de fase III IMpassion130 randomizou 902 pacientes com câncer de mama triplo-negativo (TN) metastático ou localmente avançado irressecável para receberem como primeira linha de tratamento sistêmico o quimioterápico nab-paclitaxel associado ao anticorpo monoclonal anti-PD-L1 atezolizumabe ou a placebo. Com seguimento mediano de 12,9 meses, o estudo demonstrou que a combinação de nab-paclitaxel com atezolizumabe promoveu ganho de sobrevida livre de progressão frente ao esquema com placebo (HR=0,8; IC de 95%: 0,69-0,92; p=0,002). No subgrupo de pacientes com expressão de PD-L1 positiva (nas células imunes identificado pelo anticorpo Ventana SP 142), o ganho foi ainda maior (HR=0,62; p<0,001). Os autores reforçam que o estudo não possui poder para avaliar diferença em sobrevida global, apesar da análise estatística sugerir benefício para o tratamento com o anticorpo monoclonal (HR=0,84; p=0,08). Entretanto, na população PD-L1 positiva para o qual o estudo foi estratificado houve ganho significativo na SG (mediana de 25 versus 15,5 meses, HR=0,62; IC de 95%: 0,45-0,86). Este estudo demonstra um dos mais importantes avanços no tratamento do câncer de mama TN nas últimas décadas e representa um novo padrão em pacientes com PD-L1 positivo. A combinação ainda não foi aprovada pelo FDA ou ANVISA mas isto deve ocorrer em futuro próximo.

Melanoma

•  CheckMate 511

Nesse estudo de fase IIIb/IV, 360 pacientes com melanoma estádio III irressecável ou estádio IV foram randomizados para receber a combinação dos anticorpos nivolumabe e ipilimumabe em diferentes doses como primeira linha de tratamento sistêmico (nivolumabe, 3mg/kg + ipilimumabe, 1mg/kg ou nivolumabe, 1mg/kg + ipilimumabe, 3mg/kg) com o objetivo primário de avaliar a segurança dos dois esquemas de tratamento. A taxa de eventos adversos de graus 3-5 foi estatisticamente inferior nos pacientes tratados com NIVO3+IPI1 (33,9%) em comparação aos pacientes que receberam NIVO1+IPI3 (48,3%; p=0,0059). Em relação aos desfechos de eficácia, não foram encontradas diferenças entre a sobrevida livre de progressão ou sobrevida global entre os esquemas com diferentes doses. As taxas de resposta objetiva e de resposta completa também foram semelhantes entre os grupos (NIVO3+IPI1 45,6% versus NIVO1+IPI3 50,6% e 15% versus 13,5%, respectivamente). A combinação de IPI1/NIVO3 se constitui em novo padrão para pacientes sem envolvimento do sistema nervoso central.

• OpACIN-neo

Esse estudo randomizou pacientes com melanoma estádio clínico III palpável (com pelo menos um linfonodo macroscópico) inicialmente para três diferentes braços de tratamento: ipilimumabe, 3 mg/kg e nivolumabe, 1 mg/kg EV a cada 3 semanas por 2 ciclos versus ipilimumabe, 1 mg/kg e nivolumabe, 3 mg/kg (IPI1/NIVO3) EV a cada 3 semanas por 2 ciclos versus ipilimumabe, 3 mg/kg EV a cada 3 semanas por 2 ciclos seguido de nivolumabe, 3 mg/kg EV a cada 2 semanas por 2 ciclos, seguido de cirurgia. O terceiro braço foi suspenso devido a alta toxicidade e baixa taxa de RCp. O braço do IPI3/NIVO 1 obteve uma taxa de RCp de 47% e toxicidade graus 3-4 de 40%, enquanto o braço do IPI1/NIVO 3 atingiu 57% e apresentou somente 20% de toxicidades dos mesmos graus. Embora pequeno, este estudo sugere que a combinação de IPI1/NIVO 3 por somente 2 ciclos pode resultar em alta taxa de RCp com toxicidade relativamente baixa.

Ovário

•  AGO-OVAR 2.21 / ENGOT-OV18

Com o objetivo de avaliar o melhor esquema quimioterápico para o tratamento de pacientes com câncer de ovário recorrente sensível a platina, esse estudo fase III randomizou 682 pacientes para receber tratamento sistêmico com dois diferentes esquemas quimioterápicos (carboplatina + doxorrubicina lipossomal peguilada [CD] ou carboplatina + gencitabina [CG]) associados a bevacizumabe (Bev). Destaca-se que foi permitida a inclusão de pacientes submetidas a citorredução cirúrgica para a doença recorrente e também com exposição prévia a terapia antiangiogênica (48%). Como resultados, o estudo demonstrou que o esquema CD+Bev foi associado a maior sobrevida livre de progressão (HR=0,807; IC de 95%: 0,681-0,956; p=0,0128), objetivo primário do estudo, inclusive nas pacientes submetidas previamente a terapia antiangiogênica (HR=0,73; p<0,05), além de tendência a benefício em sobrevida global (33,5 versus 28,1 meses, HR=0,388; p=0,0787), e melhora discreta no índice de avaliação de qualidade de vida.

• SOLO-1

O estudo fase III SOLO-1 avaliou o papel do tratamento de manutenção com o inibidor da PARP olaparibe em pacientes com câncer de ovário de alto grau estádio III-IV portadoras de mutação do gene BRCA (germinativa ou somática) que apresentaram algum grau de resposta após tratamento de primeira linha com quimioterapia baseada em platina. Foram randomizadas 391 pacientes para receber tratamento com olaparibe ou placebo (2:1) por até 2 anos, e o tratamento com o inibidor da PARP foi associado a benefício estatisticamente significativo em sobrevida livre de progressão (HR=0,30; IC de 95%: 0,23-0,41; p<0,0001), bem como promoveu benefício na sobrevida livre de progressão a segunda linha de tratamento (HR=0,50; IC de 95%: 0,35-0,72; p=0,0002). Quanto à segurança, a taxa de eventos adversos de graus ≥3 foi superior nas pacientes que receberam tratamento ativo (39,2% versus 18,5%), entretanto não houve prejuízo em qualidade de vida.

Gastrintestinal

•  TAGS

Estudo fase III randomizado que avaliou o tratamento de pacientes com câncer gástrico metastático previamente submetidos a ≥2 linhas de tratamento sistêmico com triofluridina/tipiracil (TAS-102). Foi permitida a inclusão de pacientes com doença HER2 positivo (cerca de 20% dos pacientes incluídos), caso exposição prévia a terapia anti-HER2, e também foram incluídos pacientes com exposição prévia a imunoterapia (<10%). O tratamento com TAS-102 promoveu benefício estatisticamente significativo em sobrevida global em comparação ao grupo que recebeu placebo (HR=0,69; IC de 95%: 0,56-0,85; p=0,0003).

• KHBO1401-MITSUBA

Pacientes com tumores de vias biliares avançados foram randomizados nesse estudo japonês para receberem tratamento sistêmico de primeira linha com regime quimioterápico triplo (gencitabina + cisplatina + S-1) ou duplo (gencitabina + cisplatina). Como resultado, o tratamento com o esquema triplo foi associado a superioridade em sobrevida global (HR=0,791; IC de 90%: 0,628-0,996; p=0,046), sobrevida livre de progressão (HR=0,748) e taxa de resposta (41,5% versus 15%).

• G030140

Nesse estudo de fase Ib foi avaliado o tratamento com a combinação de atezolizumabe e bevacizumabe em 103 pacientes com carcinoma hepatocelular irressecável ou avançado com escore de Child-Pugh ≤B7. O tratamento com os anticorpos combinados foi associado a taxa de resposta de 32% e sobrevida livre de progressão mediana de 14,9 meses.

• TALENT

Estudo de fase II para avaliar a eficácia de levantinibe em 111 pacientes com tumores neuroendócrinos avançados pancreáticos ou gastrintestinais, após progressão a terapia sistêmica prévia (terapia-alvo, no caso de tumores pancreáticos e análogos da somatostatina, no caso de gastrintestinais). Dentre os tumores pancreáticos, tratamento com lenvatinibe foi associado a taxa de resposta de 40,4%, com sobrevida livre de progressão mediana de 14,2 meses. Já na população com tumores gastrintestinais, a taxa de resposta foi de 18,5% e a sobrevida livre de progressão mediana 17,6 meses.

Geniturinário

•  KEYNOTE-057 (GASTRINTESTINAL)

Estudo fase II que avalia o tratamento de pacientes com carcinoma urotelial não músculo invasivo que falharam a tratamento com BCG e foram então submetidos à terapia com o anticorpo monoclonal pembrolizumabe. Os dados apresentados referem-se a análise dos pacientes com carcinoma in situ associados ou não a doença papilar de alto grau não invasiva. A taxa de resposta completa na população foi de 38,8%, e não houve nenhum evento de progressão para doença metastática entre os pacientes do estudo.

• ATLAS

O uso do inibidor de tirosina quinase axitinibe foi avaliado como tratamento adjuvante pelo período de 1-3 anos para pacientes com carcinoma renal de células claras submetidos a nefrectomia. Como resultados, o estudo mostrou que o uso de axitinibe falhou em demonstrar benefício em sobrevida livre de doença (HR=0,87; p=0,3211) ou sobrevida global (HR=1,026; p=0,9246), além de estar associado ao dobro de eventos adversos de graus ≥3 (61,2% versus 30,1%).

• JAVELIN Renal 101

Nesse estudo fase III, foram randomizados 886 pacientes com carcinoma de células renais avançado sem história de tratamento sistêmico prévio para receberem como terapia de primeira linha a combinação de avelumabe + axitinibe ou sunitinibe. Nessa análise interina, o estudo atingiu seu objetivo primário, demonstrando que a sobrevida livre de progressão mediana foi quase o dobro nos pacientes com expressão de PD-L1 que receberam a terapia combinada (medianas 13,8 versus 7,2 meses, HR=0,61; IC de 95%: 0,475-0,790; p<0,0001), com ganho semelhante na população não selecionada (HR=0,69; p=0,0001). A taxa de resposta objetiva foi também superior entre os pacientes que receberam avelumabe + axitinibe mesmo na população por intenção de tratar (56% versus 30%). Os dados de sobrevida global ainda são imaturos na presente análise.

• LATITUTE – Abiraterona em pacientes com câncer de próstata metastático de baixo risco

Estudo comandado pelo grupo de pesquisa inglês que realizou uma análise dos pacientes tratados dentro do estudo clínico LATITUDE e avaliou os desfechos de eficácia nos pacientes metastáticos de baixo risco pelos critérios do estudo (presença de <2 dos seguintes: ≥3 metástases ósseas, metástase visceral e Gleason ≥8), bem como pelos critérios de baixo volume do estudo CHAARTED (ausência de metástase visceral e <4 lesões ósseas). Como resultado, o estudo demonstrou que o tratamento com abiraterona associada a terapia de deprivação androgênica promoveu benefício em sobrevida global nos pacientes de baixo risco (HR=0,66; IC de 95%: 0,44-0,98; p=0,041), como também nos pacientes com baixo volume de doença (HR=0,64;  IC de 95%: 0,42-0,97; p=0,034).

• STAMPEDE – Radioterapia para o tumor primário em pacientes com doença metastática.

Foi realizada uma análise dos pacientes tratados dentro do grande estudo clínico STAMPEDE para avaliar o benefício da radioterapia prostática em relação à sobrevida global naqueles pacientes com doença metastática. Dentre a população total do estudo, não houve diferença no desfecho analisado (HR=0,92; p=0,266). Entretanto, dentre os pacientes com baixo volume de doença pelos critérios do estudo CHAARTED, a irradiação da próstata promoveu benefício de sobrevida global frente à terapia de deprivação androgênica (HR=0,68; IC de 95%: 0,52-0,90; p=0,007).

Pulmão

• IMpower 130 – Análise de subgrupos

Os autores realizaram uma análise de segurança e eficácia do tratamento combinado com o anticorpo monoclonal atezolizumabe associado a carboplatina + nab-paclitaxel em pacientes com câncer de pulmão avançado de células não pequenas e histologia não escamosa. Como resultados, o estudo demonstrou que o benefício da adição de atezolizumabe a quimioterapia nesse cenário é associado a benefício em sobrevida global e sobrevida livre de progressão independente  da expressão de PD-L1. Entretanto, os desfechos nos pacientes com alterações genômicas do EGFR ou ALK sugerem que a adição de imunoterapia não tem impacto nesse subgrupo de pacientes.

Cabeça e Pescoço

• KEYNOTE-048

O tratamento com o anticorpo monoclonal pembrolizumabe foi avaliado no tratamento de primeira linha do carcinoma escamoso de cabeça e pescoço recorrente ou metastático tanto como terapia isolada, bem como combinado a esquema quimioterápico. No estudo, 882 pacientes foram randomizados para um dos três diferentes braços de tratamento: pembrolizumabe monoterapia, pembrolizumabe + dupla de platina com 5-fluorouracil, ou o esquema quimioterápico padrão EXTREME (dupla de platina com 5-fluorouracil + cetuximabe). O tratamento com pembrolizumabe foi associado a superioridade em sobrevida global nos pacientes com escore combinado (CPS) de PD-L1 ≥20% em comparação aqueles tratados com o esquema EXTREME (HR=0,61; IC de 95%: 0,45-0,83; p=0,0007), bem como nos pacientes com CPS ≥1% (HR=0,78; IC de 95%: 0,64-0,96; p=0,0086), apesar de apresentar menor taxa de resposta em ambos subgrupos (23,3% versus 36,1%, e 19,1% versus 34,9%, respectivamente). Por outro lado, o tratamento combinado de pembrolizumabe + quimioterapia promoveu benefício estatisticamente significativo em sobrevida global em comparação ao esquema quimioterápico EXTREME na população global, independente da expressão de PD-L1 (HR=0,77; IC de 95%: 0,63-0,93; p=0,0034), atingindo taxa de resposta semelhante entre os grupos de tratamento nesse cenário (35,6% versus 36,3%).

• DeESCALaTE HPV

Estudo britânico que avaliou a estratégia de desintensificação no tratamento concomitante a radioterapia para pacientes com carcinoma escamoso de orofaringe estádios III-IVa com HPV positivo (avaliado através da expressão de p16 no estudo imunohistoquímico). Os pacientes foram randomizados para receber radioterapia concomitante a cisplatina ou cetuximabe. Dentre as avaliações de segurança, não houve diferença na taxa de eventos adversos entre os dois grupos de tratamento (p=0,49), assim como também apresentaram semelhantes taxas de eventos adversos graves (p=0,98). Entretanto, nas análises de eficácia, o tratamento com cetuximabe concomitante a radioterapia foi associado a prejuízo em sobrevida global em comparação a cisplatina (HR=5,94; IC de 95%: 1,98-17,79; p=0,001), com maior risco de recorrência (6% versus 16,1%; p=0,0007). Nas análises de subgrupo, o tratamento com cisplatina sugere promover sobrevida global superior mesmo nos pacientes com doença de baixo risco, excluindo-se aqueles com T4 e N3 (HR=4,27; IC de 95%: 0,92-19,75; p=0,043).

Sistema nervoso central

• Glioma

Um estudo italiano avaliou de maneira prospectiva a presença de deficiência nos genes de reparo do DNA (mismatch repair) em pacientes portadores de gliomas através de estudo imunohistoquímico. Foram analisados os dados de 167 pacientes, sendo a maior parte da população representada por homens (66%), com diagnóstico histológico de glioblastoma (78%). Dentre os pacientes avaliados, foi encontrada prevalência de 13% deles (22 indivíduos) com deficiência de mismatch repair (MMR) através de estudo imunohistoquímico. Quanto às características associadas a essa alteração, destacaram-se o sexo feminino (OR=2,7; p=0,03), a histologia astrocitoma anaplásico (OR=5,1; p=0,007), apresentação como doença recorrente (OR=3,8; p=0,02), e a presença de mutação do IDH (OR=3,3; p=0,03). Os autores apontam que não houve uma correlação direta entre a deficiência de MMR e a expressão de PD-L1 ou a presença de metilação do MGMT, bem como não houve concordância entre a presença de deficiência de MMR entre os estudos imunohistoquímico e PCR.