Metilação promotora da MGMT como biomarcador prognóstico para benefício com re-exposição à temozolamiada em dose intensificada em glioblastoma progressivo – resultados finais do estudo randomizado fase II–DIRECTOR trial

O estudo de fase II DIRECTOR avaliou pacientes com glioblastoma multiforme com progressão de doença após radioterapia (RT) + temozolomida (TMZ), seguido de temozolomida de manutenção por pelo menos 2 ciclos.

Foram randomizados 105 pacientes para realização de (A) TMZ, 150 mg/dia, por 1 semana, a cada 2 semanas ou de (B) TMZ, 100 mg/dia, por 3 semanas, a cada 4 semanas. O endpoint primário foi o tempo de falha ao tratamento (progressão, descontinuação prematura do TMZ em menos de 12 meses por toxicidade ou óbito). Avaliou-se o perfil do MGMT em todos os pacientes. O estudo, contudo, foi interrompido prematuramente devido à suspensão do apoio (a meta inicial era de 166 pacientes).

Na avaliação geral dos pacientes, o tempo mediano de falha ao tratamento (56 dias versus 59,5 dias, para os braços A e B respectivamente) e a sobrevida global (298 versus 322 dias) foram similares entre os grupos. Não houve diferença na toxicidade grau 3 (27 versus 30,7%).

Quando avaliados com relação ao perfil do MGMT, contudo, os pacientes com metilação do MGMT apresentaram maior benefício com a reintrodução do TMZ em relação aos não metilados. Esse benefício foi evidenciado no tempo de falha ao tratamento (98 versus 56 dias, para o grupo metilado e não metilado respectivamente), na sobrevida livre de progressão em 6 meses (39,7 versus 6,9%) e na sobrevida global (382 versus 241 dias).

Dessa forma, a re-exposição a TMZ após progressão em primeira linha (RT + TMZ, seguido de TMZ de manutenção) mostrou-se benéfica nos pacientes com glioblastoma multiforme com MGMT metilado em relação aos pacientes não metilados, embora o estudo não tenha completado o número de pacientes requerido no planejamento inicial. Além disso, não houve diferença entre os dois esquemas de TMZ utilizados. Contudo, não há comparação do tratamento com re-exposição ao TMZ em relação a outros tratamentos já preconizados após progressão.

Referência:
Ghazaleh Tabatabai, Wolfgang Wick, Joachim Peter Steinbach, et al. MGMT promoter methylation as a prognostic biomarker for benefit from dose-intensified temozolomide rechallenge in progressive glioblastoma: First results from the randomized phase II DIRECTOR trial. J Clin Oncol 32 (suppl):abstr 2015, 2014.