SUNITINIBE

(Sutent®)

Apresentação: cápsulas de 12,5; 25 e 50 mg.

Classificação terapêutica: inibidor de tirosina quinase/múltiplos receptores.

Mecanismo de ação: sunitinibe inibe a fosforilação do receptor múltiplo de TK. É um potente inibidor de PDGFR? e PDGFR?; de VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3; do receptor do fator de células-tronco (KIT); do receptor de fator estimulante de colônias de macrófagos (CSF-1R); do receptor de TK codificado pelo proto-oncogene ret (RET). Sunitinibe pode inibir o crescimento tumoral, causar a regressão tumoral, inibir a angiogênese patológica e inibir a progressão metastática do câncer.

Farmacocinética

Absorção: Tmáx 6 a 12 h. Distribuição: ligação às proteínas 95% (sunitinibe) e 90% (metabólito primário SU12662); Vd 2.230 L. Metabolismo: hepático, predominantemente via CYP3A4. Excreção: fecal 61% (principal via de eliminação) e renal 16%. T1/2 de eliminação: sunitinibe, 40 a 60 h, e SU12662, 80 a 110 h.

Ajuste para função hepática: não é necessário em pacientes com Child-Pugh A ou B; não avaliado em pacientes Child-Pugh C. Não há dados disponíveis para AST/ALT > 2,5 × LSN ou AST/ALT > 5 × LSN devido a metástases hepáticas.

Ajuste para função renal: não é necessário para pacientes com ClCr ? 42 mL/min. Não há dados disponíveis para pacientes com insuficiência renal mais severa.

Interações Medicamentosas

Contraindicação:

1. Efeitos aditivos no prolongamento do intervalo QT: dronedarona, mesoridazina, pimozida e tioridazina. Pode resultar em risco aumentado de torsades de pointes. 2. Efeitos aditivos no prolongamento do intervalo QT e inibição da CYP3A4: fluconazol e posaconazol. Pode resultar em aumento na concentração plasmática do sunitinibe e risco aumentado de prolongamento do intervalo QT. Se associados, considerar redução de dose do sunitinibe a um mínimo de 37,5 mg/dia para tumor estromal gastrintestinal (GIST) ou carcinoma renal avançado ou 25 mg para tumor neuroendócrino pancreático e monitorar de perto o prolongamento do intervalo QT.

Severidade maior:

1. Efeitos aditivos no prolongamento do intervalo QT: amiodarona, antidepressivos tricíclicos (nortriptilina, imipramina, amitriptilina), azitromicina, citalopram, clozapina, dofetilida, dolasetrona, droperidol, fenotiazinas (clomipramina, clorpromazina, prometazina), fosfato de sódio, granisetrona, haloperidol, metadona, ondansetrona, paliperidona, procainamida, propafenona, quinidina, quinolonas (ciprofloxacino, gatifloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, norfloxacino, ofloxacino), sotalol e trazodona. Usar com cautela, se associado com sunitinibe. Monitorar o status cardiovascular para prolongamento do intervalo QT e avaliar os níveis de eletrólitos (magnésio, potássio). 2. Efeitos aditivos no prolongamento do intervalo QT e inibição da CYP3A4: claritromicina, saquinavir, telitromicina e voriconazol. Pode resultar em aumento na concentração plasmática do sunitinibe e risco aumentado de prolongamento do intervalo QT. Se associados, considerar redução de dose do sunitinibe a um mínimo de 37,5 mg/dia para GIST ou para carcinoma de células claras do rim ou 25 mg para tumores neuroendócrinos e monitorar de perto o prolongamento do intervalo QT. 3. Inibidores da CYP3A4: atazanavir, cetoconazol, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir e ritonavir. Pode resultar em aumento dos níveis de sunitinibe e de seu metabólito ativo. Optar por agentes sem potencial de inibição. Se associados, considerar redução de dose de sunitinibe a um mínimo de 37,5 mg/dia para GIST ou para carcinoma de células claras do rim ou 25 mg para tumores neuroendócrinos. 4. Indutores da CYP3A4: carbamazepina, dexametasona, fenitoína, fenobarbital e rifampicina. Pode ocorrer diminuição dos níveis do sunitinibe e de seu metabólito ativo. Recomenda-se o uso de agentes sem ou com potencial mínimo de indução. Se associados, considerar aumento de dose em incrementos de 12,5 mg até o máximo de 87,5 mg/dia de sunitinibe.

Severidade moderada:

1. Inibidores da CYP3A4: eritromicina. Pode resultar em aumento dos níveis de sunitinibe e de seu metabólito ativo. Optar por agentes sem potencial de inibição. Se associados, considerar redução de dose do sunitinibe a um mínimo de 37,5 mg/dia para GIST ou carcinoma de células claras do rim ou 25 mg para tumores neuroendócrinos. 2. Indutores da CYP3A4: nevirapina e oxcarbazepina. Pode ocorrer diminuição dos níveis do sunitinibe e de seu metabólito ativo. Recomenda-se o uso de agentes sem ou com potencial mínimo de indução. Se associados, considerar aumento de dose em incrementos de 12,5 mg até o máximo de 87,5 mg/dia de sunitinibe.

Reações Adversas

Frequentes:

1. Dermatológicas: descoloração da pele; pele amarelada (25 a 30%); ressecamento da pele (15 a 23%); erupção cutânea (14 a 29%). Endocrinometabólica: hipotireoidismo (4 a 36%). Gastrintestinais: dor abdominal (30 a 39%); constipação (20 a 23%); diarreia (40 a 66%); indigestão (15 a 34%); doença inflamatória da membrana mucosa (29 a 47%); anorexia (33 a 48%); náusea (45 a 58%); dor na estrutura da cavidade oral (6 a 48%); alteração do paladar (21 a 47%); vômito (34 a 39%). Hematológicas: anemia (GIST 26%; RCC 79%; pNET 65%); hemorragia (GIST 18%; RCC 37%; pNET 22%); leucopenia (RCC 78%); linfocitopenia (GIST 38%; RCC 68%; pNET 56%); distúrbio neutropênico (GIST 53%; RCC 77%; pNET 71%). Hepática: teste de função hepática anormal (GIST 10 a 39%; RCC 13 a 56%; pNET 37 a 72%). Musculoesquelética: dor nos membros (RCC 40%). Neurológica: astenia (GIST 22%; RCC 26%; pNET 34%). Renal: ácido úrico elevado (RCC 46%). Respiratórias: tosse (RCC 27%); epistaxe (pNET 21%). Outra: fadiga (GIST 10%; RCC 62%; pNET 33%).

Sérias:

1. Cardiovasculares: hipertensão (GIST 15%; RCC 34%; pNET 27%); disfunção cardíaca ventricular esquerda (GIST 11%; RCC 27%); intervalo QT prolongado (< 1%). Dermatológicas: síndrome de Stevens-Johnson; necrose do tecido; necrólise epidérmica tóxica. Endocrinometabólica: hipotireoidismo grave. Gastrintestinais: perfuração gastrintestinal; aumento do nível de lipase sérica (GIST 25%; RCC 56%; pNET 17%); pancreatite (RCC 1%). Hematológicas: hemorragia; tumor (GIST 3%); trombocitopenia (GIST 38%; RCC 68%; pNET 60%); microangiopatia trombótica. Hepáticas: hepatotoxicidade; insuficiência hepática (0,3%). Musculoesquelética: necrose asséptica do osso da mandíbula. Neurológica: leucoencefalopatia posterior reversível (< 1%). Respiratórias: hemoptise; embolia pulmonar (RCC 2%); hemorragia pulmonar; pneumonite. Outra: síndrome de lise tumoral.

Recomendação: pode ser ingerido durante as refeições ou longe delas.