PAZOPANIBE

(Votrient®)

Apresentação: comprimidos revestidos de 200 e 400 mg.

Classificação terapêutica: inibidor de tirosina quinase/múltiplos receptores.

Mecanismo de ação: pazopanibe é um inibidor potente de alvo múltiplo de tirosina quinase dos receptores de VEGFR 1, 2 e 3, de PDGFR ? e ?, e de c-KIT.

Farmacocinética

Absorção: Tmáx 2 a 4 h; diminui cerca de 2 h se comprimido triturado. Aumento da biodisponibilidade/taxa/absorção; se comprimido triturado. Aumento da exposição sistêmica na presença de alimentos (aumento na AUC e na Cmáx em 2 ×); deve ser tomado em jejum. Distribuição: ligação às proteínas > 99%. Metabolismo: hepático via CYP3A4 (maior); CYP1A2 e CYP2C8 (menor). Excreção: fecal (primariamente); renal (< 4% inalterado); não dialisável (hemodiálise). T1/2 de eliminação: 30,9 h (meia-vida média).

Ajuste para função hepática: no comprometimento prévio, não é necessário ajuste se disfunção leve; reduzir para 200 mg/dia VO se disfunção moderada; não recomendado se disfunção hepática severa. Quando desenvolvimento de disfunção durante o tratamento: se ALT 3 a 8 × LSN, manter pazopanibe com monitoramento semanal até ALT grau 1 ou valor basal; se ALT > 8 × LSN, suspender até ALT grau 1 ou valor basal e reintroduzir com dose ? 400 mg/dia; se elevação de ALT novamente para > 3 × LSN, descontinuar permanentemente; se ALT > 3 × LSN e BT > 2 × LSN, descontinuar permanentemente; se hiperbilirrubinemia indireta leve e ALT > 3 × LSN, interromper com monitoramento semanal até ALT grau 1 ou valor basal.

Ajuste para função renal: não é necessário para ClCr > 30 mL/min. Recomenda-se precaução quando ClCr < 30 mL/min (não existe experiência neste grupo de pacientes).

Interações Medicamentosas

Contraindicação:

1. Efeitos aditivos no prolongamento do intervalo QT em combinação com dronedarona, mesoridazina, terfenadina, ziprasidona. Pode resultar em aumento de risco de torsades de pointes. 2. Em combinação com tioridazina, efeitos aditivos no prolongamento do intervalo QT e inibição da CYP2D6 pelo pazopanibe. Pode resultar em aumento na concentração plasmática da tioridazina. 3. Em combinação com pimozida, efeitos aditivos no prolongamento do intervalo QT e inibição da CYP3A4 pelo pazopanibe. Pode resultar em aumento na concentração plasmática da pimozida. 4. Em combinação com posaconazol, inibidor forte da CYP3A4, pode resultar em aumento na concentração plasmática do pazopanibe e em efeitos aditivos no prolongamento do intervalo QT. O uso concomitante é contraindicado, mas, se associados, considerar redução de dose de pazopanibe para 400 mg/dia e monitorar de perto o intervalo QT. 5. Se associado com atazanavir, pode resultar em níveis plasmáticos aumentados e prolongamento do intervalo QT.

Severidade maior:

1. Efeitos aditivos no prolongamento do intervalo QT em combinação com amiodarona, antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina, nortriptilina), azitromicina, citalopram, clozapina, dofetilida, dolasetrona, droperidol, eritromicina, fenotiazinas (clomipramina, clorpromazina, prometazina), fluconazol, granisetrona, haloperidol, metadona, ondansetrona, paliperidona, quinolonas (ciprofloxacino, gatifloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, norfloxacino, ofloxacino), sotalol, trazodona, voriconazol. Se usados concomitantemente, monitorar de perto o intervalo QT. 2. Em combinação com quinidina, pode haver efeitos aditivos no prolongamento do intervalo QT e inibição da CYP3A4 pelo pazopanibe, com aumento na concentração plasmática da quinidina. Não é recomendado o uso concomitante. 3. Em combinação com claritromicina e telitromicina, inibidores fortes da CYP3A4, pode resultar em aumento na concentração plasmática do pazopanibe e em efeitos aditivos no prolongamento do intervalo QT. Considerar o uso de agentes sem potencial de inibição. Se associados, considerar redução de dose de pazopanibe para 400 mg/dia e monitorar de perto o intervalo QT. 4. Inibidores fortes da CYP3A4: cetoconazol, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir e saquinavir. Pode resultar em aumento dos níveis e da toxicidade do pazopanibe. Considerar o uso de agentes sem potencial de inibição. Se associados, considerar redução de dose de pazopanibe para 400 mg/dia. 5. Indutores fortes da CYP3A4: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e rifampicina. Pode ocorrer diminuição dos níveis e da eficácia do pazopanibe. Recomenda-se a seleção de terapêutica concomitante alternativa sem ou com potencial mínimo de indução enzimática. 6. A associação com inibidores da bomba de prótons pode resultar na redução da biodisponibilidade de pazopanibe: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, dexlansoprazol. 7. A associação com sinvastatina pode resultar na elevação de ALT. Usar com cautela e monitorar os níveis de ALT se coadministrados. A redução de dose, interrupção e descontinuação de pazopanibe podem ser necessárias na elevação de ALT.

Severidade moderada:

1. Em combinação com midazolam, inibição da CYP3A4 pelo pazopanibe, que pode resultar em aumento nos níveis plasmáticos do midazolam. Se associados, usar com cautela e monitorar a ocorrência de eventos adversos associados a este: sedação excessiva, confusão, depressão respiratória. 2. Indutores da CYP3A4: dexametasona, nevirapina e oxcarbazepina. Pode ocorrer diminuição dos níveis e da eficácia do pazopanibe.

Reações Adversas

Frequentes:

1. Cardiovascular: hipertensão (RCC 40%; sarcoma de tecidos moles 42%). Dermatológica: mudança na cor do cabelo (RCC 38%; sarcoma 39%). Endocrinometabólicas: albuminemia (34%), grau 3 (1%); hipomagnesemia (26%), grau 3 (< 1%) e grau 4 (1%); hiponatremia (31%); hipofosfatemia (34%), grau 3 (4%); hiperglicemia (RCC 41%; sarcoma 45%); diminuição de peso (RCC 9%; sarcoma 48%). Gastrintestinais: diminuição do apetite (40%), grau 3 (6%); diarreia (RCC 52%; sarcoma 59%); anorexia (22%), grau 3 (2%); náusea (RCC 26%; sarcoma 56%); vômito (RCC 21%; sarcoma 33%). Hematológicas: leucopenia (RCC 37%; sarcoma 44%); neutropenia (RCC 34%; sarcoma 33%); trombocitopenia (RCC 32%; sarcoma 36%). Hepáticas: fosfatase alcalina aumentada (32%), grau 3 (3%); ALT elevado (RCC 53%; sarcoma 46%); AST elevado (RCC 53%; sarcoma 51%); hiperbilirrubinemia (RCC 36%; sarcoma 29%). Imunológica: linfocitopenia (RCC 31%; sarcoma 43%). Musculoesqueléticas: dor musculoesquelética (23%), grau 3 (2%); mialgia (23%), grau 3 (2%). Neurológica: cefaleia (RCC 10%; sarcoma 23%). Respiratória: dispneia (20%), grau 3 (5%), grau 4 (< 1%). Outras: dor (29%), grau 3 (8%); fadiga (RCC 19%; sarcoma 65%).

Sérias:

1. Cardiovasculares: ICC (sarcoma 1%); HAS grau 3 ou 4 (RCC 4%; sarcoma 7%); crise hipertensiva; disfunção cardíaca ventricular esquerda (RCC 0,6%; sarcoma 8%); IAM (RCC 2%; sarcoma 2%); intervalo QT prolongado (RCC 2%; sarcoma 0,2%). Endocrinometabólica: hipotireoidismo (4 a 7%). Gastrintestinais: sangramento anal (2%); sangramento oral (3%); fístula gastrintestinal; perfuração gastrintestinal; pancreatite (< 1%); hemorragia retal (1%). Hematológicas: hemorragia (RCC 13%; sarcoma 22%); leucopenia grau 3 ou 4 (sarcoma 1%); neutropenia grau 3 ou 4 (RCC 1 a 2%; sarcoma 4%); trombocitopenia grau 3 ou 4 (RCC 1 a 2%; sarcoma 4%); microangiopatia trombótica; tromboembolismo venoso (RCC 1%; sarcoma 5%). Hepáticas: ALT elevado grau 3 ou 4 (RCC 12%; sarcoma 10%); AST elevado grau 3 ou 4 (RCC 7 a 8%; sarcoma 8%); hepatotoxicidade (2%); hiperbilirrubinemia grau 3 ou 4 (RCC 3 a 4%; sarcoma 1%). Imunológicas: doenças infecciosas; linfocitopenia grau 3 ou 4 (RCC 4 a 5%; sarcoma 10%). Neurológicas: AVC (RCC 0,3%; sarcoma 0,4%); síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível; ataque isquêmico transitório (RCC 1%). Respiratórias: pneumotórax (sarcoma 3%); embolia pulmonar fatal (1%).

Recomendação: tomar 1 h antes ou 2 h após as refeições. Interromper pelo menos 7 dias antes de cirurgia programada e retomar após avaliação clínica da cicatrização adequada. Interromper se hipertensão grave e persistente não controlada por medicação e redução de dose.