Editores da série MOC: Antonio Carlos Buzaid - Fernando Cotait Maluf - William Nassib William Jr. - Carlos H. Barrios

Editor-convidado: Caio Max S. Rocha Lima

Cobertura de congressos

O que muda no MOC após a ESMO 2019

Uma semana após a European Society for Medical Oncology (ESMO 2019), o MOC reuniu os principais estudos apresentados no congresso que trazem impacto na prática clínica.

As novidades incluem especialmente as áreas a seguir.

Tumores de Cabeça e Pescoço

LBA93 – Registrational results of LOXO-292 in patients with RET-altered thyroid cancers

O estudo LIBRETTO-001 avaliou o tratamento do carcinoma de tireoide avançado com alterações no RET utilizando o inibidor de tirosina quinase selpercatinibe (LOXO-292). Os dados apresentados referem-se a pacientes que receberam tratamento prévio com cabozantinibe ou vandetanibe (n=55). A análise demonstrou taxa de resposta de 56% com o uso de selpercatinibe, e a duração mediana de resposta ainda não foi atingida com o seguimento mediando de 10,6 meses. Na análise de segurança, os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento foram xerostomia, diarreia, hipertensão arterial e elevação de transaminases, com uma taxa de descontinuação do tratamento em decorrência de toxicidades de 1,7%.

Tumores Gastrintestinais

LBA38_PR – CheckMate 459: A randomized, multi-center phase III study of nivolumab (NIVO) vs sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC)

O estudo de fase III CheckMate 459 avaliou o tratamento de primeira linha do carcinoma hepatocelular avançado em 743 pacientes que foram randomizados entre nivolumabe e sorafenibe. Com um tempo de seguimento mínimo de 22,8 meses, a sobrevida global mediana foi de 16,4 meses no grupo que recebeu nivolumabe versus 14,7 meses naqueles tratados com sorafenibe, entretanto não atingiu significância estatística (HR=0,85; IC de 95%: 0,72-1,02; p=0,0752). As taxas de resposta foram de 15% versus 7%, respectivamente. Na análise de segurança, 22% dos pacientes tratados com nivolumabe e 49% daqueles que receberam sorafenibe apresentaram eventos adversos de graus igual ou maior a 3.

Tumores Ginecológicos

LBA2_PR – Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial: Olaparib plus bevacizumab (bev) as maintenance therapy in patients (pts) with newly diagnosed, advanced ovarian cancer (OC) treated with platinum-based chemotherapy (PCh) plus bev

LBA1 – Niraparib therapy in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer (PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 study)

LBA3 – VELIA/GOG-3005: Integration of veliparib (V) with front-line chemotherapy and maintenance in women with high-grade serous carcinoma of ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal origin (HGSC)

Na sessão de tumores ginecológicos, três diferentes estudos exploraram o uso de inibidores da PARP no tratamento de manutenção do câncer de ovário avançado (estádios FIGO III e IV).

No estudo PAOLA, o tratamento com olaparibe + bevacizumabe foi comparado a bevacizumabe isolado em 806 pacientes previamente submetidas a tratamento cirúrgico e quimioterapia associada a bevacizumabe. O tratamento de manutenção combinando olaparibe com o antiangiogênico atingiu o objetivo primário do estudo, promovendo benefício em sobrevida livre de progressão (HR=0,59; IC de 95%: 0,49-0,71; p<0,0001). Quando os resultados foram analisados de acordo com a presença de mutação nos genes de reparo do DNA, o benefício foi ainda mais expressivo nas pacientes com deficiência de recombinação homóloga (HR=0,33) e com mutação de BRCA (HR=0,31).

O estudo PRIMA teve um desenho semelhante, e avaliou o tratamento de manutenção com niraparibe ou placebo após o tratamento de primeira linha com quimioterapia baseada em platina. O uso de niraparibe também promoveu benefício em sobrevida livre de progressão (HR=0,62; IC de 95%: 0,50-0,75; p<0,0001), e novamente as pacientes com deficiência de recombinação homóloga derivaram maior benefício (HR=0,43; IC de 95%: 0,31-0,59; p<0,0001).

Já no estudo VELIA, o inibidor de PARP veliparibe foi comparado a placebo em dois diferentes cenários: associado ao tratamento quimioterápico de primeira linha com dupla de platina, e também quando associado a quimioterapia e mantido como terapia de manutenção após a conclusão da mesma e abordagem cirúrgica. Os resultados apresentados demonstraram que a adição de veliparibe ao tratamento quimioterápico seguido de tratamento de manutenção promoveu benefício em sobrevida livre de progressão em comparação a quimioterapia isolada na população total incluída no estudo (HR=68; IC de 95%: 0,56-0,83; p<0,001), além de também corroborar os dados anteriores de maior benefício nas pacientes com deficiência de recombinação homóloga (HR=0,57; IC de 95%: 0,43-0,76; p<0,001) e naquelas com mutação de BRCA (HR=0,44; IC de 95%: 0,28-0,68; p<0,001). A adição de veliparibe promoveu aumento dos eventos adversos de graus igual ou maior a 3 (45% versus 32%), principalmente aqueles relacionados a mielotoxicidade (27% versus 8% para trombocitopenia de qualquer grau).

994O – Lenvatinib (LEN) and pembrolizumab (PEMBRO) in advanced endometrial cancer (EC)

Os dados do estudo KEYNOTE-146, que avalia o tratamento do carcinoma de endométrio avançado com lenvatinibe e pembrolizumabe após progressão a até 2 regimes quimioterápicos, foram atualizados na ESMO 2019. Na presente análise, que contemplou 108 pacientes, o tratamento combinado de lenvatinibe e pembrolizumabe foi associado a uma taxa de resposta de 38,9%, sobrevida livre de progressão mediana de 7,4 meses e sobrevida global mediana de 16,7 meses. Na análise de acordo com o status de microssatélite, o benefício foi maior nas pacientes com instabilidade em relação àquelas com microssatélite estável (taxa de resposta de 63,6%, sobrevida livre de progressão mediana de 18,9 meses e mediana de sobrevida global ainda não atingida versus 37,2%, 7,4 meses e 16,4 meses, respectivamente).

Tumores Geniturinários

LBA49_PR – Timing of radiotherapy (RT) after radical prostatectomy (RP): First results from the RADICALS RT randomised controlled trial (RCT) [NCT00541047]

No estudo de fase III RADICALS, 1.396 pacientes com câncer de próstata previamente submetidos a prostatectomia radical com PSA pós-operatório ≤ 0,2 ng/mL e ao menos um critério de risco alto para recorrência (pT3-4, escore de Gleason ≥ 7, margens positivas ou PSA pré-operatório ≥10 ng/mL) foram randomizados para receber tratamento com radioterapia adjuvante em até 22 semanas após a cirurgia, ou observação, com o emprego de radioterapia apenas em caso de PSA ≥ 0,1 ng/mL ou na presença três elevações consecutivas. Com um seguimento mediano de 5 anos, a sobrevida livre de progressão bioquímica, um dos desfechos secundários do estudo, foi de 85% para o grupo que recebeu o tratamento adjuvante e 88% naqueles com radioterapia de resgate (HR=1,10; IC de 95%: 0,81-149; p=0,56). O uso de terapia hormonal para a doença avançada não foi iniciado em 92% e 94% dos pacientes dos grupos adjuvante e resgaste, respectivamente (HR=1,22; IC de 95%: 0,76-2,01; p=0,39).  Além disso, as taxas de toxicidades urinária e intestinal foram maiores no grupo de pacientes tratados de maneira adjuvante, com taxa de incontinência após 1 ano do tratamento de 5,3% versus 2,7% (p=0,008), e taxa de estenose uretral de graus ≥ 3 de 8% versus 5% (p=0,03). Os resultados referentes ao objetivo primário do estudo (sobrevida livre de metástases a distância) e os dados robustos referentes à inclusão de terapia hormonal no tratamento serão divulgados após um maior tempo de seguimento.

LBA12_PR – PROfound: Phase III study of olaparib versus enzalutamide or abiraterone for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologous recombination repair (HRR) gene alterations

Nesse estudo, 387 pacientes com câncer de próstata avançado resistente a castração e portadores de mutações nos genes de reparo do DNA foram randomizados para receber tratamento com olaparibe ou um dos novos agentes hormonais (abiraterona ou enzalutamida). O tratamento com olaparibe foi associado a benefício em sobrevida livre de progressão radiográfica dentre os pacientes com mutação nos genes BRCA1, BRCA2 ou ATM, objetivo principal do estudo (medianas de 7,39 versus 3,55 meses e HR=0,34; IC de 95%: 0,25-0,47; p<0,0001). Dentre a população total do estudo (incluindo os pacientes com outras mutações além das previamente citadas), a taxa de resposta com o uso de olaparibe foi de 21%. A análise interina de sobrevida global na população com mutações de BRCA1/2 e ATM demonstra superioridade numérica para o uso do inibidor de PARP (medianas de 18,50 versus 15,11 meses e HR=0,64; IC de 95%: 0,43-0,97; p=0,0173), entretanto sem atingir o critério de significância estatística preestabelecido (p<0,01).

LBA14_PR – IMvigor130: Efficacy and safety from a phase III study of atezolizumab (atezo) as monotherapy or combined with platinum-based chemotherapy (PBC) vs placebo + PBC in previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC)

No estudo IMvigor130, o inibidor de checkpoint atezolizumabe foi avaliado em monoterapia versus atezolizumabe combinado com quimioterapia versus placebo combinado com quimioterapia no tratamento de primeira linha do carcinoma urotelial avançado. Com um seguimento mediano de 11,8 meses, a sobrevida livre de progressão mediana foi superior no grupo de pacientes que recebeu o tratamento combinado em comparação a quimioterapia isolada (8,2 versus 6,3 meses, e HR=0,82). A sobrevida global mediana atingida por esses grupos de tratamento foi de 16,0 versus 13,4, respectivamente, porém sem demonstrar diferença estatística na presente análise. Destaca-se a taxa de resposta completa de 13% nos pacientes que receberam tratamento combinado de atezolizumabe e quimioterapia baseada em platina.

Tumores de Mama

LBA8_PR – KEYNOTE-522: Phase III study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo) + chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC)

O estudo KEYNOTE-522 avaliou o tratamento neoadjuvante combinando pembrolizumabe e quimioterapia em 1.174 pacientes com tumores iniciais de mama do subtipo triplo-negativo. Com um seguimento mediano de 15,5 meses, a taxa de resposta patológica completa, objetivo coprimário do estudo, foi de 64,8% nas pacientes que receberam o tratamento combinado e 51,2% naquelas tratadas apenas com quimioterapia (p=0,00055). Na análise de acordo com a expressão de PDL-1, as taxas de resposta patológica completa foram de 68,9% versus 54,9% dentre as pacientes PDL-1 positivo, e 45,3% versus 30,3% naquelas PDL-1 negativo, ambas as comparações favorecendo o regime combinado. A sobrevida livre de eventos, outro desfecho coprimário do estudo, demonstrou tendência a benefício no tratamento com pembrolizumabe e quimioterapia (HR=0,63; IC de 95%: 0,43-0,93). As taxas de eventos adversos de graus igual ou superior a 3 foram de 78% no regime combinado e 73% no tratamento quimioterápico.

LBA22 – Trilaciclib improves overall survival when given with gemcitabine/carboplatin (GC) in patients with metastatic triple negative breast cancer (mTNBC) in a randomized phase II trial

O tratamento do câncer de mama triplo-negativo metastático com o inibidor de CDK 4/6 endovenoso trilaciclibe (em dois diferentes regimes de administração) associado a gencitabina e carboplatina foi avaliado nesse estudo de fase II em 102 pacientes com exposição prévia a ≤ 2 regimes de tratamento sistêmico quimioterápico. Após um seguimento mediano de 10,5 meses, a adição de trilaciclibe à quimioterapia não impactou em benefício estatisticamente significativo na redução do tempo de neutropenia grave (p=0,70), bem como em sobrevida livre de progressão (HR=0,59; p=0,0628). Entretanto, ambos os regimes de administração, assim como a análise combinada deles, foram associados a benefício em sobrevida global quando comparado ao tratamento exclusivamente com quimioterapia (HR=0,40; p=0,0032).

LBA23 – MonarcHER: A randomized phase II study of abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant versus trastuzumab plus standard-of-care chemotherapy in women with HR+, HER2+ advanced breast cancer (ABC)

No estudo fase II MOnarcHER, 237 pacientes com câncer de mama avançado HER-2 positivo e exposição prévia a ≥ 2 regimes de terapia anti-HER-2, T-DM1 e taxano foram randomizadas entre três diferentes regimes de tratamento: abemaciclibe + trastuzumabe + fulvestranto (grupo A), abemaciclibe + trastuzumabe (grupo B) ou trastuzumabe + quimioterapia a escolha do investigador (grupo C). A sobrevida livre de progressão mediana foi superior no grupo A em comparação ao grupo C (medianas de 8,3 versus 5,7 meses, e HR=0,673; p=0,0235), entretanto não houve diferença na comparação entre os grupos B e C (HR=0,943; p=0,385). A taxa de resposta foi de 35,4%, 16,5% e 22,8% nos grupos A, B e C, respectivamente.

LBA6_PR – MONARCH 2: Overall survival of abemaciclib plus fulvestrant in patients with HR+, HER2- advanced breast cancer e LBA7_PR – Overall survival (OS) results of the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor 2-negative (HER2−) advanced breast cancer (ABC) treated with fulvestrant (FUL)

O tratamento do câncer de mama avançado HER-2 negativo com a combinação dos inibidores de ciclinas abemaciclibe e ribociclibe associados a fulvestranto teve seus resultados atualizados na ESMO 2019. Na análise apresentada do estudo MONARCH 2, que contemplou  pacientes com progressão a terapia hormonal prévia, o resultado de sobrevida global favoreceu o grupo de pacientes tratadas com a combinação de abemaciclibe e fulvestranto versus fulvestranto em monoterapia (medianas de 46,7 versus 37,3 meses, e HR=0,757; IC de 95%: 0,606-0,945; p=0,0137). No estudo MONALEESA-3, que incluiu pacientes em primeira ou segunda linhas de tratamento, a associação de ribociclibe a fulvestranto também promoveu benefício em sobrevida global (mediana não atingida versus 40,0 meses, e HR=0,724; IC de 95%: 0,568-0,924; p=0,00455). Quando analisados os dois grupos de pacientes incluídos nesse estudo separadamente, o benefício foi apresentado tanto naquelas que receberam o tratamento na primeira linha (HR=0,70), quanto naquelas tratadas em segunda linha (HR=0,73).

Melanoma

LBA68_PR – 5-year survival outcomes of the CheckMate 067 phase III trial of nivolumab plus ipilimumab (NIVO+IPI) combination therapy in advanced melanoma

O estudo CheckMate 067 teve seus dados atualizados na ESMO 2019. Nele, 945 pacientes com melanoma avançado foram randomizados para receber tratamento com ipilimumabe, nivolumabe ou a combinação de ambos. Os dados previamente apresentados já demonstravam benefício em ambos os regimes contendo nivolumabe quando comparados a ipilimumabe isolado. Com um seguimento mínimo de 60 meses, os resultados demonstram superioridade em sobrevida global em favor do tratamento combinado, com mediana ainda não atingida nesse grupo de pacientes versus 36,9 meses naqueles tratados com nivolumabe.

Tumores Torácicos

LBA4_PR – Nivolumab (NIVO) + low-dose ipilimumab (IPI) vs platinum-doublet chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 227 part 1 final analysis

O estudo CheckMate 227 possui um desenho complexo e avalia o tratamento de primeira linha do câncer de pulmão de células não pequenas avançado através do uso de nivolumabe isolado ou em combinação a ipilimumabe ou quimioterapia em comparação ao uso de quimioterapia isolada. O tratamento com a combinação dos inibidores de checkpoint foi associado a benefício em sobrevida global nos pacientes com expressão de PDL-1 ≥ 1% quando comparado ao uso de quimioterapia, com medianas de 17,1 versus 14,9 meses (HR=0,79; IC de 97,72%: 0,65-0,96; p=0,007). Análises exploratórias foram conduzidas nos pacientes com PDL-1 < 1%, também demonstrando benefício em sobrevida global dos imunoterápicos combinados (medianas de 17,2 versus 12,2 meses, e HR=0,62; IC de 95%: 0,48-0,78), bem como em todos os pacientes incluídos nesse estudo, independente da expressão de PDL-1 (medianas de 17,1 versus 13,9 meses, e HR= 0,73; IC de 95%: 0,64-0,84).

LBA5_PR – Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFRm advanced NSCLC (FLAURA): Final overall survival analysis

Foram apresentados dados atualizados do estudo FLAURA na ESMO 2019, particularmente destacando-se a análise de sobrevida global. Nesse estudo que randomizou pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas metastático com mutação do EGFR entre osimertinibe e gefinitibe ou erlotinibe, o objetivo primário já havia sido alcançado previamente, com benefício em sobrevida global para os pacientes tratados com o inibidor de tirosina quinase do EGFR de terceira geração. Os novos dados demonstram que o tratamento com osimertinibe também prolongou a sobrevida global dos pacientes em comparação aos outros inibidores de EGFR (medianas de 38,6 versus 31,8 meses, e HR=0,799; IC de 95%: 0,641-0,997; p=0,0462).

LBA78 – IMpower110: Interim overall survival (OS) analysis of a phase III study of atezolizumab (atezo) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1–selected NSCLC

O estudo IMpower110 comparou o tratamento de primeira linha com atezolizumabe ou quimioterapia em 572 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com expressão de PDL-1 ≥ 1% (avaliado nas células tumorais ou nas células imunes). Nesta análise interina, com seguimento mediano de 15,7 meses, o tratamento com atezolizumabe foi associado a benefício em sobrevida global na população com alta expressão de PDL-1 (IC3 ou TC3), com medianas de 20,2 versus 13,1 meses (HR=0,595; IC de 95%: 0,398-0,890; p=0,0106), além de superior taxa de resposta (38,3% versus 28,6%). As análises conduzidas nos grupos de pacientes com IC2/3 ou TC2/3 e IC1/2/3 ou TC1/2/3 não atingiram o desfecho estatístico preestabelecido no estudo, entretanto numericamente demonstram uma maior sobrevida global mediana para os pacientes tratados com atezolizumabe.

1844O – Durable anti-tumor activity of the multi-targeted inhibitor lenvatinib in patients with advanced or metastatic thymic carcinoma: Preliminary results from a multicenter phase II (REMORA) trial

O estudo de fase II REMORA avaliou o tratamento do carcinoma tímico avançado com lenvatinibe em 42 pacientes previamente tratados com quimioterapia a base de platina. Com um seguimento mediano de 15,5 meses, o tratamento com lenvatinibe promoveu uma taxa de resposta objetiva de 38,1%, taxa de controle de doença de 95,2%, e duração mediana de resposta de 11,6 meses.

 

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